Evaluating LRRK2 genetic variants with unclear pathogenicity.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Lösin bakımından zengin tekrar kinaz 2 (LRRK2) 'deki mutasyonların Parkinson hastalığını (PD) etkileyen önemli bir genetik bileşen olduğu bilinmektedir. Bununla birlikte, LRRK2 varyantlarının çoğunun patojenitesi, tek hastalarda veya ayrıca hastalarda ve kontrollerde tespit edildikleri için belirsizdir. Burada, LRRK2'nin protein alanının her birinden 5 eksonik varyant (L1165P, T1410M, M1646T, L2063X ve Y2189C) seçtik ve in vitro fonksiyonel tahliller kullanarak patojenlik ile olası ilişkilerini analiz ettik. Bu varyantların her birini temsil eden nokta mutasyonları LRRK2 genine dahil edildi ve stres ve kinaz aktivitesinin uygulanması üzerine hücre hayatta kalma yüzdesi gibi fonksiyonel yönler ölçüldü. Sonuçlarımız, tüm 5 varyantın, vahşi tipe kıyasla, hem stresin varlığında hem de yokluğunda hücrelerin hayatta kalması üzerinde önemli ölçüde olumsuz bir etkiye sahip olduğunu gösterdi. Buna ek olarak, varyantların çoğunda vahşi tipe kıyasla kinaz aktivitesinde hafif bir artış da vardı. Hücre hayatta kalma ve kinaz aktivitesi arasında negatif bir korelasyon gözlenmiştir. Bu veriler, LRRK2'nin farklı etki alanlarında bulunmasına rağmen varyantların çoğunun, muhtemelen artan kinaz aktivitesi yoluyla potansiyel bir patojenik etki uyguladığını ve işlev mekanizmasının kazanılmasını desteklediğini göstermektedir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Mutations in the leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) have been known to be a major genetic component affecting Parkinson's disease (PD). However, the pathogenicity of many of the LRRK2 variants is unclear because they have been detected in single patients or also in patients and controls. Here, we selected 5 exonic variants (L1165P, T1410M, M1646T, L2063X, and Y2189C) from each of the protein domain of LRRK2 and analysed their possible association with pathogenicity using in vitro functional assays. Point mutations representing each of these variants were incorporated into the LRRK2 gene, and functional aspects such as the percentage of cell survival upon application of stress and kinase activity were measured. Our results showed that all 5 variants had a significantly negative effect on the survival of cells, in both presence and absence of stress, as compared to the wild-type. In addition, there was also a slight increase in kinase activity in most of the variants in comparison to the wild-type. A negative correlation between cell survival and kinase activity was observed. These data suggest that most of the variants despite being located in different domains of LRRK2 appear to exert a potential pathogenic effect possibly through an increased kinase activity, supporting a gain of function mechanism.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.