NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Parkinson hastalığında (PD) L-DOPA'ya aşamalı olarak körelmiş yanıt, bu ilacın PD ile ilişkili motor bozukluğun tedavisinde merkezi önemi göz önünde bulundurularak uzun süreli farmakoterapiyi zorlaştıran kritik bir faktördür. Bu fenomen, muhtemelen bazal gangliyonda dopamin için biyosentetik yolak içinde yer alan anahtar enzimlerden birinin ilerici kaybından kaynaklanmaktadır: aromatik L-amino asit dekarboksilaz (AADC). Parkinson striatumuna infüze edilmiş insan AADC'sini (AAV2-hAADC) kodlayan adeno-ilişkili bir virüse dayanan bir gen terapisi geliştirdik. Şimdiye kadar AAV2-hAADC gen tedavisinin hiçbir olumsuz klinik etkisi gözlemlenmemiş olsa da, transgen ekspresyonunu veya transgen ürün aktivitesini daha kesin bir şekilde düzenleme yeteneği önemli bir uzun vadeli güvenlik özelliği olabilir. Bu çalışma, hemi-parkinsonian sıçanlarda L-DOPA ve karbidopa (AADC inhibitör) yönetimini manipüle ederek AAV2-hAADC transgene ürününün fonksiyonel aktivitesinin farmakolojik düzenlemesini tanımlamak için tasarlanmıştır. AAV2-hAADC'nin tek taraflı striatal infüzyonundan otuz gün sonra, hayvanlar 1.25 mg / kg karbidopa ile birlikte uygulanan düşük bir L-DOPA (5 mg / kg) dozunun uygulanmasından sonra lezyonlu striatumda dopamin metabolizmasının sirkülasyon davranışı ve hızlanmasını gösterdiler. Bu olgu kontrolde AAV2-GFP ile tedavi edilen sıçanlarda gözlemlenmemiştir. Karbidopa'nın günlük L-DOPA rejiminden çekilmesi periferik L-DOPA havuzunu azalttı, bu da AAV2-hAADC sıçanlarında neredeyse toplam L-DOPA kaynaklı davranışsal tepki kaybı ve striatal dopamin cirosunda önemli bir düşüşe neden oldu. Serum L-DOPA seviyesi, AAV2-hAADC sıçanlarında dairesel davranışın büyüklüğü ile ilişkiliydi. Ek olarak, AAV2-AADC tarafından transduce edilen lezyonlu striata homojenlerinde AADC aktivitesi, fonksiyonel transdüksiyonu doğrulayan AAV2-GFP ile tedavi edilen kontrol striatasına kıyasla 10 kat daha yüksekti. Verilerimiz dolaşımdaki L-DOPA'nın farmakolojik düzenlemesinin, PD gen terapisinde AAV2-hAADC transgene ürününün fonksiyonunun kontrolünde etkili olabileceğini göstermektedir.
Özgün kaynak özetini okuyun
Progressively blunted response to L-DOPA in Parkinson's disease (PD) is a critical factor that complicates long-term pharmacotherapy in view of the central importance of this drug in management of the PD-related motor disturbance. This phenomenon is likely due to progressive loss of one of the key enzymes involved in the biosynthetic pathway for dopamine in the basal ganglia: aromatic L-amino acid decarboxylase (AADC). We have developed a gene therapy based on an adeno-associated virus encoding human AADC (AAV2-hAADC) infused into the Parkinsonian striatum. Although no adverse clinical effects of the AAV2-hAADC gene therapy have been observed so far, the ability to more precisely regulate transgene expression or transgene product activity could be an important long-term safety feature. The present study was designed to define pharmacological regulation of the functional activity of AAV2-hAADC transgene product by manipulating L-DOPA and carbidopa (AADC inhibitor) administration in hemi-parkinsonian rats. Thirty days after unilateral striatal infusion of AAV2-hAADC, animals displayed circling behavior and acceleration of dopamine metabolism in the lesioned striatum after administration of a low dose of L-DOPA (5 mg/kg) co-administered with 1.25 mg/kg of carbidopa. This phenomenon was not observed in control AAV2-GFP-treated rats. Withdrawal of carbidopa from a daily L-DOPA regimen decreased the peripheral L-DOPA pool, resulting in almost total loss of L-DOPA-induced behavioral response in AAV2-hAADC rats and a significant decline in striatal dopamine turnover. The serum L-DOPA level correlated with the magnitude of circling behavior in AAV2-hAADC rats. Additionally, AADC activity in homogenates of lesioned striata transduced by AAV2-AADC was 10-fold higher when compared with AAV2-GFP-treated control striata, confirming functional transduction. Our data suggests that the pharmacological regulation of circulating L-DOPA might be effective in the controlling of function of AAV2-hAADC transgene product in PD gene therapy.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.