NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Arka planMikrotübüle bağlı protein tau, Alzheimer hastalığı olan hastaların beyinlerinde ve diğer birkaç nörodejeneratif hastalıkta bulunan nörofibriler karışıklıkların (NFT'ler) ana bileşenidir. Tau mutasyonları frontotemperal demans ile kromozom 17 (FTDP-17) üzerinde parkinsonizm ile ilişkilidir. rTg4510 fareleri P301L FTDP-17 mutasyonunu taşıyan insan tau'sunu aşırı eksprese eder ve 4-5 aylıkken sağlam NFT benzeri patoloji geliştirir. Mevcut çalışma, tau patolojisinin oluşumunu daha iyi anlamak ve bu modelin tau patolojisini hedefleyen ilaç keşif çabalarında daha iyi kullanılmasını sağlamak için rTg4510 farelerini karakterize etmeyi amaçlamaktadır.SonuçlarBir immünoassay paneli kullanarak, rTg4510 farelerinde yaşa bağlı patolojik tau oluşumunu analiz ettik ve verilerimiz, homojenatların çözünmeyen kesirinde patolojik tau'nun istikrarlı bir yaşa bağlı birikimini ortaya çıkardı. Patolojik tau, çok çeşitli sitelerde agregasyon, fosforilasyon, asetilasyon, ubiquitinasyon ve nitrasyon dahil olmak üzere birden fazla translasyon sonrası modifikasyonla ilişkilendirildi. Tau türlerinin çoğunun değişimi 16 haftalıkken istatistiksel öneme ulaştı. Bu heterojen patolojik tau havuzundaki farklı translasyon sonrası değiştirilmiş tau türleri arasında güçlü bir korelasyon vardı. Beyin omurilik sıvısındaki (CSF) toplam tau, beyindeki patolojik tau'nun sabit birikiminden farklı bir multifazik temporal profil gösterdi. Kadın rTg4510 fareler beyinde patolojik tau önemli ölçüde daha agresif birikimi ve erkek çöp arkadaşlarından daha CSF toplam tau yükselmesi sergiledi.Burada açıklanan immünoassays rTg4510 fare modelinin ömrü boyunca çeşitli tau türlerindeki değişikliklerin en kapsamlı açıklamasını oluşturmak için kullanılmıştır. Veriler, rTg4510 farelerde tauopati gelişiminin, NFT'lerin histolojik tespitinden çok önce tespit edilebilen bir işlem olan birden fazla translasyonel modifikasyonu taşıyan patolojik tau havuzunun birikmesini içerdiğini göstermektedir. Bu nedenle tau'yu hedefleyen terapötik tedavi, spesifik translasyon sonrası değişiklikleri azaltmak yerine patolojik tau havuzu ile ilişkili tüm tau türlerini azaltmayı hedeflemelidir. İlaç keşfinde çeviri biyobelirteç olarak kullanmak için fizyolojik ve patolojik süreçlerde CSF tau hakkında öğrenilecek çok şey var.
Özgün kaynak özetini okuyun
BackgroundMicrotubule associated protein tau is the major component of the neurofibrillary tangles (NFTs) found in the brains of patients with Alzheimer's disease and several other neurodegenerative diseases. Tau mutations are associated with frontotemperal dementia with parkinsonism on chromosome 17 (FTDP-17). rTg4510 mice overexpress human tau carrying the P301L FTDP-17 mutation and develop robust NFT-like pathology at 4-5 months of age. The current study is aimed at characterizing the rTg4510 mice to better understand the genesis of tau pathology and to better enable the use of this model in drug discovery efforts targeting tau pathology.ResultsUsing a panel of immunoassays, we analyzed the age-dependent formation of pathological tau in rTg4510 mice and our data revealed a steady age-dependent accumulation of pathological tau in the insoluble fraction of brain homogenates. The pathological tau was associated with multiple post-translational modifications including aggregation, phosphorylation at a wide variety of sites, acetylation, ubiquitination and nitration. The change of most tau species reached statistical significance at the age of 16 weeks. There was a strong correlation between the different post-translationally modified tau species in this heterogeneous pool of pathological tau. Total tau in the cerebrospinal fluid (CSF) displayed a multiphasic temporal profile distinct from the steady accumulation of pathological tau in the brain. Female rTg4510 mice displayed significantly more aggressive accumulation of pathological tau in the brain and elevation of total tau in CSF than their male littermates.ConclusionThe immunoassays described here were used to generate the most comprehensive description of the changes in various tau species across the lifespan of the rTg4510 mouse model. The data indicate that development of tauopathy in rTg4510 mice involves the accumulation of a pool of pathological tau that carries multiple post-translational modifications, a process that can be detected well before the histological detection of NFTs. Therapeutic treatment targeting tau should therefore aim to reduce all tau species associated with the pathological tau pool rather than reduce specific post-translational modifications. There is still much to learn about CSF tau in physiological and pathological processes in order to use it as a translational biomarker in drug discovery.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.