Insights into the Modulation of Dopamine Transporter Function by Amphetamine, Orphenadrine, and Cocaine Binding.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

İnsan dopamin (DA) taşıyıcısı (hDAT), merkezi sinir sistemindeki dopaminerjik sinyallemeyi, DA'nın presinaptik terminallere yeniden alınması üzerine, fizyolojik seviyelerde DA'nın sinaptik konsantrasyonunu koruyarak düzenler. DA translokasyonu, iki sodyum iyonunun birlikte taşınmasını ve bir klorür iyonunun kanalizasyonunu içerir ve dışa dönük (OF) ve içe dönük DAT durumları arasında alternatif erişim yoluyla elde edilir. hDAT, kokain, amfetamin (AMPH) ve terapötik antidepresanlar gibi bağımlılık yapıcı ilaçlar için bir hedeftir. Son niceliksel sistem farmakoloji çalışmamız, antikolinerjik bir ajan ve anti-Parkinson ilacı olan orphenadrine'in (ORPH) bir DAT ilacı olarak yeniden kullanılabilir olabileceğini öne sürdü. Önceki çalışmalar, AMPH veya kokain gibi blokerler gibi DAT-substratlarının DAT'ın işlevini farklı şekillerde modüle ettiğini göstermiştir. Bununla birlikte, modülasyonun moleküler mekanizmaları, DAT ile ilgili yapısal verilerin eksikliği nedeniyle zor kalmıştır. Drosophila melanogaster'ın yeni çözümlenmiş DAT yapısı, DAT-uyuşturucu/ligand etkileşimlerinin mekanizması ve zaman evriminin daha derin bir anlayışına yol açar. Homoloji modellemesi, kenetlenme analizi, moleküler dinamik simülasyonları ve moleküler biyoloji deneylerinin bir kombinasyonunu kullanarak DA, AMPH, ORPH ve kokainin bağlayıcı özelliklerinin ve bunların hDAT fonksiyonunun modülasyonunun karşılaştırmalı bir çalışmasını gerçekleştirdik. Simülasyonlar, bağlayıcı DA veya AMPH'nin ligandın translokasyonuna yatkın fonksiyonel bir forma doğru yapısal bir geçiş yaptığını göstermektedir. Buna karşılık, ORPH açık konformasyonda onu tutuklayarak DAT fonksiyonunu inhibe ediyor gibi görünmektedir. Analiz, kokain ve ORPH'nin DAT'yi rekabetçi bir şekilde bağladığını, bağlayıcı poz ve afinitenin DAT'nin konformasyonel durumuna bağlı olduğunu göstermektedir. Daha ileri tahliller, ORPH'nin DAT alımı ve endositoz üzerindeki etkisinin kokain ile karşılaştırılabilir olduğunu göstermektedir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Human dopamine (DA) transporter (hDAT) regulates dopaminergic signaling in the central nervous system by maintaining the synaptic concentration of DA at physiological levels, upon reuptake of DA into presynaptic terminals. DA translocation involves the co-transport of two sodium ions and the channeling of a chloride ion, and it is achieved via alternating access between outward-facing (OF) and inward-facing states of DAT. hDAT is a target for addictive drugs, such as cocaine, amphetamine (AMPH), and therapeutic antidepressants. Our recent quantitative systems pharmacology study suggested that orphenadrine (ORPH), an anticholinergic agent and anti-Parkinson drug, might be repurposable as a DAT drug. Previous studies have shown that DAT-substrates like AMPH or -blockers like cocaine modulate the function of DAT in different ways. However, the molecular mechanisms of modulation remained elusive due to the lack of structural data on DAT. The newly resolved DAT structure from Drosophila melanogaster opens the way to a deeper understanding of the mechanism and time evolution of DAT-drug/ligand interactions. Using a combination of homology modeling, docking analysis, molecular dynamics simulations, and molecular biology experiments, we performed a comparative study of the binding properties of DA, AMPH, ORPH, and cocaine and their modulation of hDAT function. Simulations demonstrate that binding DA or AMPH drives a structural transition toward a functional form predisposed to translocate the ligand. In contrast, ORPH appears to inhibit DAT function by arresting it in the OF open conformation. The analysis shows that cocaine and ORPH competitively bind DAT, with the binding pose and affinity dependent on the conformational state of DAT. Further assays show that the effect of ORPH on DAT uptake and endocytosis is comparable to that of cocaine.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.