Otx2 Requires Lmx1b to Control the Development of Mesodiencephalic Dopaminergic Neurons.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Mezodiensefalik dopaminerjik (mdDA) nöronların gelişimini incelemek, dopamin ile ilişkili beyin fonksiyonlarını ve bozukluklarını daha iyi anlamak için önemli bir temel sağlar ve Parkinson hastalığı için hücre replasman tedavisi oluşturmak için kritik öneme sahiptir. Otx2 ve Lmx1b transkripsiyon faktörleri mdDA nöronlarının gelişiminde önemli bir rol oynar. Bununla birlikte, Otx2 ve Lmx1b'nin in vivo'daki mdDA nöronlarının oluşumunu kontrol eden yollardaki genleri hakkında çok az şey bilinmektedir. Burada, Lmx1b'yi, mdDA nöronlarının oluşumunda Otx2'nin aşağı yönlü hedefi olarak araştırdığımızı bildiriyoruz. En1 promotörünün (En1+/Otx2) kontrolü altında Otx2'yi ifade eden fare mutantları, orta arka beyin bölgesinde Otx2 ekspresyonunun arttığını, bunun sonucunda Lmx1b'nin yukarı doğru düzenlenmesi ve mdDA nöronlarının orada genişlemesiyle sonuçlandığını gösterdi. Buna karşılık, Lmx1b-/- fareler, Otx2'nin azalmış ifadesini ve mdDA nöronal oluşumunun çeşitli yönlerinde bozukluklar gösterdi. Otx2 ve Lmx1b arasındaki fonksiyonel etkileşimi incelemek için, Otx2 ifadesinin Lmx1b (En1+/Otx2; Lmx1b-/-) olmayan farelerde geri yüklendiği bileşik mutantlar ürettik. Bu hayvanlarda Otx2, Lmx1b'nin kaybından kaynaklanan mdDA nöronlarının oluşumundaki sapmaların hiçbirini kurtarmaya yeterli değildi, ancak oküler motor nöronların kaybını kurtardı. Lmx1b-/- embriyolarındaki gen ekspresyonu çalışmaları, bu mutantlarda Wnt1, En1 ve Fgf8 ekspresyonunun indüklendiğini, ancak daha sonra mdDA öncül etki alanında ve orta arka beyin düzenleyicisinde belirli, spatio-zamansal bir şekilde kaybolduğunu göstermiştir. Özetle, Otx2'nin mdDA nöronlarının oluşumu için Lmx1b'ye eleştirel olarak bağlı olduğunu, ancak oküler motor nöronların üretimi için değil. Dahası, verilerimiz, Lmx1b'nin, orta arka beyin düzenleyici işlevi ve mdDA nöronlarının oluşumu için gerekli olan Wnt1, Fgf8 ve En1'in ifade modelini tam olarak koruduğunu göstermektedir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Studying the development of mesodiencephalic dopaminergic (mdDA) neurons provides an important basis for better understanding dopamine-associated brain functions and disorders and is critical for establishing cell replacement therapy for Parkinson's disease. The transcription factors Otx2 and Lmx1b play a key role in the development of mdDA neurons. However, little is known about the genes downstream of Otx2 and Lmx1b in the pathways controlling the formation of mdDA neurons in vivo. Here we report on our investigation of Lmx1b as downstream target of Otx2 in the formation of mdDA neurons. Mouse mutants expressing Otx2 under the control of the En1 promoter (En1+/Otx2) showed increased Otx2 expression in the mid-hindbrain region, resulting in upregulation of Lmx1b and expansion of mdDA neurons there. In contrast, Lmx1b-/- mice showed decreased expression of Otx2 and impairments in several aspects of mdDA neuronal formation. To study the functional interaction between Otx2 and Lmx1b, we generated compound mutants in which Otx2 expression was restored in mice lacking Lmx1b (En1+/Otx2;Lmx1b-/-). In these animals Otx2 was not sufficient to rescue any of the aberrations in the formation of mdDA neurons caused by the loss of Lmx1b, but rescued the loss of ocular motor neurons. Gene expression studies in Lmx1b-/- embryos indicated that in these mutants Wnt1, En1 and Fgf8 expression are induced but subsequently lost in the mdDA precursor domain and the mid-hindbrain organizer in a specific, spatio-temporal manner. In summary, we demonstrate that Otx2 critically depends on Lmx1b for the formation of mdDA neurons, but not for the generation of ocular motor neurons. Moreover, our data suggest that Lmx1b precisely maintains the expression pattern of Wnt1, Fgf8 and En1, which are essential for mid-hindbrain organizer function and the formation of mdDA neurons.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.