Aberrant epigenome in iPSC-derived dopaminergic neurons from Parkinson's disease patients.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Parkinson hastalığının (PD) epigenomik manzarası bilinmemektedir. Genom çapında bir DNA metilasyonu ve indüklenmiş pluripotent kök hücre (iPSC) türevi dopaminerjik nöronlarda (DAn) monojenik LRRK2-ilişkili PD (L2PD) veya sporadik PD (sPD) ve sağlıklı deneklerden somatik deri hücrelerinin yeniden programlanmasıyla oluşturulan bir transkriptom çalışması gerçekleştirdik. PD DAn'da ve L2PD ve sPD'de yaygın olan RNA ekspresyonunda kapsamlı DNA metilasyon değişiklikleri gözlemledik. Ebeveyn deri hücrelerinde, farklılaşmamış iPSC'lerde ve iPSC kaynaklı nöral kültürlerde zenginleştirilmemiş-in-DAn'da anlamlı metilasyon farklılıkları mevcut değildi. Bu bulgular PD somatik hücrelerinde moleküler defektlerin varlığını göstermektedir, bu da sadece PD'de hedeflenen DAn hücrelerine farklılaşma üzerine tezahür eder. PD DAn'dan metilasyon profili, ancak kontrollerden değil, zenginleştirilmemiş nöral kültürlerinkine benziyordu-DAn, PD'de sağlıklı DAn'a ait epigenetik kimliği tam olarak elde edemediğini gösteriyor. PD ile ilişkili hipermetilasyon, arttırıcılar gibi gen düzenleyici bölgelerde belirgindi ve PD (FOXA1, NR3C1, HNF4A ve FOSL2) ile ilgili bir transkripsiyon faktörü ağının RNA ve / veya protein regülasyonu ile ilişkiliydi. Hastaya özgü bir iPSC tabanlı DAn modeli kullanarak, çalışmamız epigenetik deregülasyonun monojenik ve sporadik PD ile ilişkili olduğuna dair ilk kanıtları sunmaktadır.

Özgün kaynak özetini okuyun

The epigenomic landscape of Parkinson's disease (PD) remains unknown. We performed a genomewide DNA methylation and a transcriptome studies in induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived dopaminergic neurons (DAn) generated by cell reprogramming of somatic skin cells from patients with monogenic LRRK2-associated PD (L2PD) or sporadic PD (sPD), and healthy subjects. We observed extensive DNA methylation changes in PD DAn, and of RNA expression, which were common in L2PD and sPD. No significant methylation differences were present in parental skin cells, undifferentiated iPSCs nor iPSC-derived neural cultures not-enriched-in-DAn. These findings suggest the presence of molecular defects in PD somatic cells which manifest only upon differentiation into the DAn cells targeted in PD. The methylation profile from PD DAn, but not from controls, resembled that of neural cultures not-enriched-in-DAn indicating a failure to fully acquire the epigenetic identity own to healthy DAn in PD. The PD-associated hypermethylation was prominent in gene regulatory regions such as enhancers and was related to the RNA and/or protein downregulation of a network of transcription factors relevant to PD (FOXA1, NR3C1, HNF4A, and FOSL2). Using a patient-specific iPSC-based DAn model, our study provides the first evidence that epigenetic deregulation is associated with monogenic and sporadic PD.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.