NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Vanokserin Parkinsonizm, depresyon ve kokain bağımlılığı için klinik çalışmalarda bulunmuştur, ancak etkinlikten yoksundur. Güçlü bir KERG engelleyicisi olmasına rağmen, ciddi bir olumsuz olay yaratmadı. Beklenmedik sonucu Multiple Ion Channel Effects (MICE) olarak adlandırdık. Vanoxerine'in etkileri güçlü bir şekilde frekansa bağlıydı ve atriyal fibrilasyon ve flutter tedavisi için yeniden konumlandırdık. Vanokserin, bir hayvan modelinde ve doz ayarlı bir klinik denemede AF / AFL'yi sonlandırdı. Normal ritime geri dönüş, QT uzaması ile ilişkiliydi, ancak Torsade de Pointes (TdP) için proaritmi belirteçleri yoktu. QT/TdP uyumsuzluğunu anlamak için nicel profilleme kullandık ve vanokserini dofetilid ile karşılaştırdık, intractable AF, verapamil, non-torsadogenic MICE compararator ve bepridil, bir torsadogenic MICE compararator için kullanılan seçici bir HREG engelleyici torsadogen. Klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda, verapamil hCav1.2 ve HRERG'yi bloke etti, vanokserin ve bepridil gibi her ikisi de hNav1.5'i engelledi. Akut deneylerde ve simülasyonlarda, dofetilid depolarizasyonlardan (EAD'ler) ve aritmilerden sonra erken üretilirken, verapamil, vanoxerine ve bepridil proaritmi belirteçleri üretmemiştir. MICE ilaçlarından sadece bepridil, gece maruz kaldıktan sonra KERG kaçakçılığını inhibe etti. Sonuçlar, CiPA tahlilinin MICE'a vurgulanmasıyla tutarlıdır. Ek olarak, KERG'nin kaçakçılık inhibisyonunun CiPA'ya eklenmesini teklif ediyoruz.
Özgün kaynak özetini okuyun
Vanoxerine has been in clinical trials for Parkinsonism, depression and cocaine addiction but lacked efficacy. Although a potent blocker of hERG, it produced no serious adverse events. We attributed the unexpected result to offsetting Multiple Ion Channel Effects (MICE). Vanoxerine's effects were strongly frequency-dependent and we repositioned it for treatment of atrial fibrillation and flutter. Vanoxerine terminated AF/AFL in an animal model and a dose-ranging clinical trial. Reversion to normal rhythm was associated with QT prolongation yet absent proarrhythmia markers for Torsade de Pointes (TdP). To understand the QT/TdP discordance, we used quantitative profiling and compared vanoxerine with dofetilide, a selective hERG-blocking torsadogen used for intractable AF, verapamil, a non-torsadogenic MICE comparator and bepridil, a torsadogenic MICE comparator. At clinically relevant concentrations, verapamil blocked hCav1.2 and hERG, as did vanoxerine and bepridil both of which also blocked hNav1.5. In acute experiments and simulations, dofetilide produced early after depolarizations (EADs) and arrhythmias, whereas verapamil, vanoxerine and bepridil produced no proarrhythmia markers. Of the MICE drugs only bepridil inhibited hERG trafficking following overnight exposure. The results are consistent with the emphasis on MICE of the CiPA assay. Additionally we propose that trafficking inhibition of hERG be added to CiPA.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.