NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
TRAP1 (tümör nekroz faktörü reseptör-ilişkili protein 1), mitokondriyal Hsp90 ailesi refakatçisi, tümör hücrelerinde hücre hayatta kalma ve biyoenerji kritik düzenleyici olarak tanımlanmıştır. TRAP1 tarafından düzenlenen yeni sinyalizasyon ağlarını keşfetmek için Drosophila TRAP1 mutantlarını ürettik. Mutantlar başarılı bir şekilde yetişkinliğe ulaştılar ve TRAP1'in gelişim ve üremede vazgeçilmez olduğunu gösteren verimli soy ürettiler. Şaşırtıcı bir şekilde, TRAP1'in mutasyonu veya nakavt edilmesi, oksidatif stres altında Drosophila'nın hayatta kalmasını belirgin bir şekilde artırdı. Dahası, TRAP1 mutasyonu, Drosophila'da bir ailesel Parkinson hastalığı geni PINK1 (Pten kaynaklı kinaz 1)'in silinmesiyle indüklenen mitokondriyal disfonksiyonu ve dopaminerjik (DA) nöron kaybını hafifletti. Hema ve MCF7 hücrelerinde hücre ölümünü arttıran mitokondri hedefli bir Hsp90 inhibitörü olan Gamitrinib-trifenilfosfonyum, fare embriyonik fibroblast hücrelerinde PINK1 mutasyonu ve SH-SY5Y ve SN4741 hücreleri gibi DA hücre modelleri tarafından indüklenen oksidatif stres ve mitokondriyal disfonksiyon tarafından indüklenen hücre ölümünü sürekli olarak inhibe etti. Ek olarak, gamitrinib-trifenilfosfonyum da kusurlu lokomotif aktivitesini ve Drosophila PINK1 null mutantlarındaki DA nöron kaybını bastırdı. Daha fazla genetik analizde, TRAP1 mutantlarında transkripsiyon faktörü FOXO'nun bir alt hedef geni olan Thor'un gelişmiş ifadesini gösterdik. Ayrıca, FOXO'nun silinmesi, TRAP1 mutasyonunun oksidatif strese ve PINK1 mutasyonuna karşı koruyucu rollerini neredeyse geçersiz kılmıştır. Bu sonuçlar, mitokondriyal şaperon TRAP1'in inhibisyonunun, mitokondriden çekirdeğe FOXO'ya bağımlı bir şekilde retrograd bir hücre koruyucu sinyal ürettiğini güçlü bir şekilde göstermektedir.
Özgün kaynak özetini okuyun
TRAP1 (tumor necrosis factor receptor-associated protein 1), a mitochondrial Hsp90 family chaperone, has been identified as a critical regulator of cell survival and bioenergetics in tumor cells. To discover novel signaling networks regulated by TRAP1, we generated Drosophila TRAP1 mutants. The mutants successfully developed into adults and produced fertile progeny, showing that TRAP1 is dispensable in development and reproduction. Surprisingly, mutation or knockdown of TRAP1 markedly enhanced Drosophila survival under oxidative stress. Moreover, TRAP1 mutation ameliorated mitochondrial dysfunction and dopaminergic (DA) neuron loss induced by deletion of a familial Parkinson disease gene PINK1 (Pten-induced kinase 1) in Drosophila. Gamitrinib-triphenylphosphonium, a mitochondria-targeted Hsp90 inhibitor that increases cell death in HeLa and MCF7 cells, consistently inhibited cell death induced by oxidative stress and mitochondrial dysfunction induced by PINK1 mutation in mouse embryonic fibroblast cells and DA cell models such as SH-SY5Y and SN4741 cells. Additionally, gamitrinib-triphenylphosphonium also suppressed the defective locomotive activity and DA neuron loss in Drosophila PINK1 null mutants. In further genetic analyses, we showed enhanced expression of Thor, a downstream target gene of transcription factor FOXO, in TRAP1 mutants. Furthermore, deletion of FOXO almost nullified the protective roles of TRAP1 mutation against oxidative stress and PINK1 mutation. These results strongly suggest that inhibition of the mitochondrial chaperone TRAP1 generates a retrograde cell protective signal from mitochondria to the nucleus in a FOXO-dependent manner.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.