NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Nigrostriatal dopaminerjik sistemin dejenerasyonu Parkinson hastalığında başlıca lezyondur. GDNF, glial hücre hattı kaynaklı nörotrofik faktör (GDNF) in vitro ve in vivo dopamin nöronlarının hayatta kalmasını teşvik ettiğinden, GDNF'nin intrakraniyal doğumu Parkinson hastalığı tedavisi için denenmiştir, ancak değişken başarı ile. GDNF tabanlı terapileri geliştirmek için, ifade ettiği bölgelerde endojen GDNF'nin fizyolojik rolü hakkında bilgi önemlidir. Ancak, mevcut genetik model sistemlerinin sınırlamaları nedeniyle, bu bilgi azdır. Burada, Gdnf 3'UTR'nin Gdnf endojen lokustaki transkripsiyonunun önlenmesinin, GDNF hipermorfik fareleri artmış, ancak mekansal olarak değişmemiş GDNF ekspresyonu ile verdiğini ve doğum sonrası GDNF fonksiyonunun analizini sağladığını bildiriyoruz. Merkezi sinir sistemindeki GDNF seviyesinin artmasının substantia nigra pars compaktadaki yetişkin dopamin nöronlarının sayısını ve dorsal striatumdaki dopaminerjik terminallerin sayısını artırdığını bulduk. Fonksiyonel düzeyde, GDNF seviyeleri striatal doku dopamin seviyelerini ve artırılmış striatal dopamin salınımını ve yeniden alımını arttırdı. Parkinson hastalığının proteasome inhibitör laktasistin neden olduğu bir modelde GDNF hipermorfik fareler, striatal dopamin azalmasından ve dopaminerjik sistem fonksiyonunun yetersizliğinden korunmuştur. Önemli olarak, uzamsal olarak düzenlenmemiş GDNF uygulamaları ile ilişkili advers fenotipik etkiler gözlenmemiştir. Geliştirilmiş GDNF seviyeleri, en az beş kat arttırılmış striatal dopamin taşıyıcı aktivitesi, DAT tarafından dopamin nöronlarına taşınan bir toksin olan 6-OHDA'ya karşı duyarlılığın artmasına neden olur. Ayrıca, GDNF düzeylerinin böbrek gelişimini nasıl düzenlediğini ve mikroRNA'ları miR-9, miR-96, miR-133 ve miR-146a'yı Gdnf 3'UTR in vitro ile etkileşim yoluyla GDNF ekspresyonunun negatif düzenleyicileri olarak tanımladığını rapor ediyoruz. Sonuçlarımız, GDNF'nin nigrostriyal dopamin sistemi postnatal gelişimi ve yetişkin fonksiyonundaki rolünü ortaya koymaktadır ve GDNF'nin doğru mekansal ekspresyonunun önemini vurgulamaktadır. Ayrıca, sonuçlarımız 3'UTR hedeflemenin gen fonksiyonunu analiz etmede yararlı bir araç olabileceğini göstermektedir.
Özgün kaynak özetini okuyun
Degeneration of nigrostriatal dopaminergic system is the principal lesion in Parkinson's disease. Because glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) promotes survival of dopamine neurons in vitro and in vivo, intracranial delivery of GDNF has been attempted for Parkinson's disease treatment but with variable success. For improving GDNF-based therapies, knowledge on physiological role of endogenous GDNF at the sites of its expression is important. However, due to limitations of existing genetic model systems, such knowledge is scarce. Here, we report that prevention of transcription of Gdnf 3'UTR in Gdnf endogenous locus yields GDNF hypermorphic mice with increased, but spatially unchanged GDNF expression, enabling analysis of postnatal GDNF function. We found that increased level of GDNF in the central nervous system increases the number of adult dopamine neurons in the substantia nigra pars compacta and the number of dopaminergic terminals in the dorsal striatum. At the functional level, GDNF levels increased striatal tissue dopamine levels and augmented striatal dopamine release and re-uptake. In a proteasome inhibitor lactacystin-induced model of Parkinson's disease GDNF hypermorphic mice were protected from the reduction in striatal dopamine and failure of dopaminergic system function. Importantly, adverse phenotypic effects associated with spatially unregulated GDNF applications were not observed. Enhanced GDNF levels up-regulated striatal dopamine transporter activity by at least five fold resulting in enhanced susceptibility to 6-OHDA, a toxin transported into dopamine neurons by DAT. Further, we report how GDNF levels regulate kidney development and identify microRNAs miR-9, miR-96, miR-133, and miR-146a as negative regulators of GDNF expression via interaction with Gdnf 3'UTR in vitro. Our results reveal the role of GDNF in nigrostriatal dopamine system postnatal development and adult function, and highlight the importance of correct spatial expression of GDNF. Furthermore, our results suggest that 3'UTR targeting may constitute a useful tool in analyzing gene function.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.