NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Parkinson hastalığı (PD), Alzheimer hastalığından sonra en sık görülen ikinci nörodejeneratif bozukluktur, oysa Gaucher hastalığı (GD), glukocerebrosidaz (GBA1) genindeki homozigot mutasyonların neden olduğu en sık lizozomal depolama bozukluğudur. Hem GD hastalarında hem de taşıyıcılarda PD geliştirme riskinin arttığı gözlenmiştir. GBA1 mutasyonlarının PD gelişimi için 20 ila 30 kat artmış bir risk verdiği ve PD hastalarının en az% 7-10'unun GBA1 mutasyonuna sahip olduğu tahmin edilmektedir. Bugüne kadar GBA1 genindeki mutasyonlar sayısal olarak PD için en önemli risk faktörüdür. GBA1 mutasyonları (PD-GBA1) ile ilişkili PD türü, başlangıç yaşı biraz daha genç ve daha bilişsel bozulma eğilimi dışında idiyopatik PD ile neredeyse aynıdır. Önemli olarak, PD-GBA1 patolojisi idiyopatik PD ile aynıdır, nitral dopamin hücre kaybı, Lewy cisimleri ve alfa-sinüklein içeren nevritlerle. GBA1 mutasyonlarının PD riskini arttırdığı mekanizma hala bilinmemektedir. Bununla birlikte, PD-GBA1 hastalarında klinik tezahür ve patolojik bulguların idiyopatik PD bireylerdekilerle neredeyse aynı olduğu göz önüne alındığında, idiyopatik PD, alfa-sinüklein birikimi, mitokondriyal disfonksiyon, otofajik bozukluk, oksidatif ve endoplazmik retikulum stresinin PD-GBA1'in gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunabileceği muhtemeldir. Burada GBA1 genini, GD'deki rolünü ve PD ile bağlantısını gözden geçiriyoruz. Glukoserebrosidaz 1 (GBA1) mutasyonlarının endoplazmik retikulumun (ER), lizozomların ve mitokondrinin işleyişine etkisi. Yanlış katlanmış glukocerebrosidaz (GCase) üretimi ile sonuçlanan GBA1 mutasyonları ER işlevini önemli ölçüde etkiler. ER'de mahsur kalan yanlış katlanmış GCase, hem ubiquitin-proteasome sisteminde (UPS) hem de ER stresinde bir artışa yol açar. ER stresinin varlığı, ortaya çıkan protein yanıtını (UPR) ve / veya endoplazmik retikulum ile ilişkili bozulmayı (ERAD) tetikler. UPR ve ERAD'ın uzun süreli aktivasyonu daha sonra artan apoptoza yol açar. Lizozomlarda yanlış katlanmış GCase'nin varlığı, vahşi tip GCase seviyelerinde bir azalma ile birlikte, alfa-sinüklein bozulmasının, daha sonra alfa-sinüklein birikimi ve agregasyonla sonuçlanan şaperon aracılı otofaji (CMA) yoluyla geriliğine yol açar. Bozulmuş lizozomal fonksiyonlar da otofagozomların temizlenmesinde bir azalmaya ve dolayısıyla birikimlerine neden olur. GBA1 mutasyonları, serbest radikal türlerin (ROS) neslini artırarak ve adenozin trifosfat (ATP) üretimini azaltarak normal mitokondriyi pertürbize eder, oksijen tüketimi ve membran potansiyeli. GBA1 mutasyonları aynı zamanda işlevsiz ve parçalanmış mitokondri birikimine yol açar. Bu makale Parkinson hastalığı ile ilgili özel bir konunun parçasıdır.
Özgün kaynak özetini okuyun
Parkinson disease (PD) is the second most common neurodegenerative disorder after Alzheimer disease, whereas Gaucher disease (GD) is the most frequent lysosomal storage disorder caused by homozygous mutations in the glucocerebrosidase (GBA1) gene. Increased risk of developing PD has been observed in both GD patients and carriers. It has been estimated that GBA1 mutations confer a 20- to 30-fold increased risk for the development of PD, and that at least 7-10% of PD patients have a GBA1 mutation. To date, mutations in the GBA1 gene constitute numerically the most important risk factor for PD. The type of PD associated with GBA1 mutations (PD-GBA1) is almost identical to idiopathic PD, except for a slightly younger age of onset and a tendency to more cognitive impairment. Importantly, the pathology of PD-GBA1 is identical to idiopathic PD, with nigral dopamine cell loss, Lewy bodies, and neurites containing alpha-synuclein. The mechanism by which GBA1 mutations increase the risk for PD is still unknown. However, given that clinical manifestation and pathological findings in PD-GBA1 patients are almost identical to those in idiopathic PD individuals, it is likely that, as in idiopathic PD, alpha-synuclein accumulation, mitochondrial dysfunction, autophagic impairment, oxidative and endoplasmic reticulum stress may contribute to the development and progression of PD-GBA1. Here, we review the GBA1 gene, its role in GD, and its link with PD. The impact of glucocerebrosidase 1 (GBA1) mutations on functioning of endoplasmic reticulum (ER), lysosomes, and mitochondria. GBA1 mutations resulting in production of misfolded glucocerebrosidase (GCase) significantly affect the ER functioning. Misfolded GCase trapped in the ER leads to both an increase in the ubiquitin-proteasome system (UPS) and the ER stress. The presence of ER stress triggers the unfolded protein response (UPR) and/or endoplasmic reticulum-associated degradation (ERAD). The prolonged activation of UPR and ERAD subsequently leads to increased apoptosis. The presence of misfolded GCase in the lysosomes together with a reduction in wild-type GCase levels lead to a retardation of alpha-synuclein degradation via chaperone-mediated autophagy (CMA), which subsequently results in alpha-synuclein accumulation and aggregation. Impaired lysosomal functioning also causes a decrease in the clearance of autophagosomes, and so their accumulation. GBA1 mutations perturb normal mitochondria functioning by increasing generation of free radical species (ROS) and decreasing adenosine triphosphate (ATP) production, oxygen consumption, and membrane potential. GBA1 mutations also lead to accumulation of dysfunctional and fragmented mitochondria. This article is part of a special issue on Parkinson disease.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.