Clozapine metabolites protect dopaminergic neurons through inhibition of microglial NADPH oxidase.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Atipik bir antipsikotik ilaç olan BackgroundClozapine, refrakter şizofreniyi tedavi etmek için etkili bir şekilde kullanılmıştır. Bununla birlikte, klozapin klinik kullanımı, nötropeni veya granülositoz insidansının yüksek olması nedeniyle sınırlıdır. Daha önce, klozapin'in dopaminerjik nöronları mikroglial aktivasyonun inhibisyonu yoluyla koruduğunu bildirdik. Bu çalışmanın amacı, klozapin metabolitlerinin nöroprotektif etkilerini araştırmaktı. klozapin N-oksit (CNO) ve N-desmetilklozapin (NDC), ayrıca nötropeniye neden olma eğilimleri.MetodlarKlozapin ve metabolitlerinin nöroprotektif ve anti-inflamatuar etkisini tespit etmek için birincil orta beyin nöron-glia kültürü uygulandı. Daha sonraki mekanizma ise gp91 (phox) mutant hücre kültürlerinin yanı sıra mikroglioz hücre hatları ile gösterilmiştir. In vivo, klozapin ve CNO'nun nöroprotektif etkisini doğrulamak için, 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) tarafından üretilen fare Parkinson hastalığı (PD) modelinde dopaminerjik nöronal kayıp ve rotarod motor açıklarını ölçtük. Klozapin ve metabolitlerinin nötropeni veya granülositozu, tedavi edilen farelerin beyaz kan hücresi sayısı ile gösterilmiştir.SonuçlarOrta beyin nöron-glia kültürlerinde, CNO ve NDC'nin dopaminerjik nöronları LPS ve MPP(+) kaynaklı toksisiteye karşı korumada klozapin'den daha güçlü olduğunu bulduk. CNO ve NDC kaynaklı nöroproteksiyon, mikroglia aracılı nöroinflamasyonun inhibisyonu ile bağlantılıydı, mikroglia kaynaklı kültürlerde nöroproteksiyonun kaldırılması ve LPS'nin inhibe etme kapasitelerinin aktif mikrogliadan proinflamatuar faktörlerin salınması. NADPH oksidaz (NOX2) daha sonra, NOX2'nin katalitik alt birimi olan gp91 (phox) genetik ablasyonundan beri CNO ve NDC'nin ana hedefi olarak kabul edildi ve nöroprotektif etkilerini kaldırdı. CNO ve NDC, NOX2 sitosolik alt biriminin membran translokasyonuna müdahale ederek NOX2 aktivasyonunu inhibe etti, p47 (phox) . CNO'nun nöroprotektif etkileri, MPTP tarafından oluşturulan fare PD modelinde dopaminerjik nörodejenerasyonun, motor eksikliklerinin ve reaktif mikrogliozun zayıflamasıyla gösterildiği gibi in vivo olarak doğrulandı. Daha da önemlisi, klozapin aksine, CNO beyaz kan hücresi sayısını düşürmedi.SonuçlarBirlikte, sonuçlarımız klozapin metabolitlerinin NOX2'yi inhibe ederek mikroglianın inaktivasyonu yoluyla nöroproteksiyonu sağladığını göstermektedir. Sağlam nöroprotektif etkiler ve nötropeni eksikliği, klozapin metabolitlerinin nörodejeneratif hastalıklar için potansiyel tedavi için umut verici adaylar olabileceğini düşündürmektedir.

Özgün kaynak özetini okuyun

BackgroundClozapine, an atypical antipsychotic medication, has been effectively used to treat refractory schizophrenia. However, the clinical usage of clozapine is limited due to a high incidence of neutropenia or agranulocytosis. We previously reported that clozapine protected dopaminergic neurons through inhibition of microglial activation. The purpose of this study was to explore the neuroprotective effects of clozapine metabolites clozapine N-oxide (CNO) and N-desmethylclozapine (NDC), as well as their propensity to cause neutropenia.MethodsThe primary midbrain neuron-glia culture was applied to detect the neuroprotective and anti-inflammatory effect of clozapine and its metabolites in lipopolysaccharide (LPS) and MPP(+)-induced toxicity. And the subsequent mechanism was demonstrated by gp91 (phox) mutant cell cultures as well as microgliosis cell lines. In vivo, to confirm the neuroprotective effect of clozapine and CNO, we measured the dopaminergic neuronal loss and rotarod motor deficits in 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-generated mouse Parkinson's disease (PD) model. The neutropenia or agranulocytosis of clozapine and its metabolites was illustrated by white blood cell count of the treated mice.ResultsWe found that, in midbrain neuron-glia cultures, CNO and NDC were more potent than clozapine in protecting dopaminergic neurons against LPS and MPP(+)-induced toxicity. CNO and NDC-afforded neuroprotection was linked to inhibition of microglia-mediated neuroinflammation, as demonstrated by abolished neuroprotection in microglia-depleted cultures and their capacity of inhibiting LPS-induced release of proinflammatory factors from activated microglia. NADPH oxidase (NOX2) was subsequently recognized as the main target of CNO and NDC since genetic ablation of gp91 (phox) , the catalytic subunit of NOX2, abolished their neuroprotective effects. CNO and NDC inhibited NOX2 activation through interfering with the membrane translocation of the NOX2 cytosolic subunit, p47 (phox) . The neuroprotective effects of CNO were further verified in vivo as shown by attenuation of dopaminergic neurodegeneration, motor deficits, and reactive microgliosis in MPTP-generated mouse PD model. More importantly, unlike clozapine, CNO did not lower the white blood cell count.ConclusionsAltogether, our results show that clozapine metabolites elicited neuroprotection through inactivation of microglia by inhibiting NOX2. The robust neuroprotective effects and lack of neutropenia suggest that clozapine metabolites may be promising candidates for potential therapy for neurodegenerative diseases.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.