Constitutive Activation of PINK1 Protein Leads to Proteasome-mediated and Non-apoptotic Cell Death Independently of Mitochondrial Autophagy.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Fosfataz ve tensin homolog indüklenen putatif kinaz 1 (PINK1), bir Ser / Thr kinaz ve bir ubiquitin ligaz olan PARKIN, otozomal resesif erken başlangıçlı parkinsonizm için nedensel genlerdir. Birden fazla kanıt çizgisi, PINK1 ve PARKIN'in, hasar görmüş mitokondrinin otofaji ile seçici olarak bozulması yoluyla mitokondri popülasyonunun kalitesini kooperatif olarak kontrol ettiğini göstermektedir. Burada, PINK1 ve PARKIN'in mitokondriyal depolarizasyondan sonra 12 saat gecikme ile hücre ölümünü indüklediğini ve bu durumun mitokondrinin seçici otofajisinin zaman profilinden farklı olduğunu bildiriyoruz. Bu tip hücre ölümü plazma zarı yırtılması gibi kesin morfolojik özellikler sergiledi, bir pan-kapaz inhibitörüne duyarsızdı ve mitokondriyal geçirgenlik geçişini içermiyordu. PINK1'in kurucu olarak aktif bir formunun ifadesi, mitokondriyal membran potansiyeline bakılmaksızın, bir pan-kapaz inhibitörü varlığında hücre ölümüne neden oldu. PINK1 aracılı hücre ölümü PARKIN ve proteazomların faaliyetlerine bağlıydı, ancak otofaji için gerekli genlerin bozulmasından etkilenmedi. Dahası, floresan ve elektron mikroskobik analizleri, mitokondrinin ölü hücrelerde hala tutulduğunu ortaya koydu ve PINK1 aracılı hücre ölümünün mitokondriyal kayıptan kaynaklanmadığını gösterdi. Bulgularımız, PINK1 ve PARKIN'in, mitokondriyal otofajiden bağımsız olarak, hasarlı mitokondrinin korunduğu seçici hücre ölümünde kritik rol oynadığını göstermektedir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Phosphatase and tensin homolog-induced putative kinase 1 (PINK1), a Ser/Thr kinase, and PARKIN, a ubiquitin ligase, are causal genes for autosomal recessive early-onset parkinsonism. Multiple lines of evidence indicate that PINK1 and PARKIN cooperatively control the quality of the mitochondrial population via selective degradation of damaged mitochondria by autophagy. Here, we report that PINK1 and PARKIN induce cell death with a 12-h delay after mitochondrial depolarization, which differs from the time profile of selective autophagy of mitochondria. This type of cell death exhibited definite morphologic features such as plasma membrane rupture, was insensitive to a pan-caspase inhibitor, and did not involve mitochondrial permeability transition. Expression of a constitutively active form of PINK1 caused cell death in the presence of a pan-caspase inhibitor, irrespective of the mitochondrial membrane potential. PINK1-mediated cell death depended on the activities of PARKIN and proteasomes, but it was not affected by disruption of the genes required for autophagy. Furthermore, fluorescence and electron microscopic analyses revealed that mitochondria were still retained in the dead cells, indicating that PINK1-mediated cell death is not caused by mitochondrial loss. Our findings suggest that PINK1 and PARKIN play critical roles in selective cell death in which damaged mitochondria are retained, independent of mitochondrial autophagy.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.