NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
BackgroundProgranulin (PGRN), nöronal hayatta kalma için önemli olan gizli bir büyüme faktörüdür ve kısmen lizozom homeostazisini düzenleyerek bunu yapabilir. PGRN genindeki mutasyonlar (GRN) frontotemporal lobar dejenerasyonunun (FTLD) yaygın bir nedenidir ve PGRN haploinabilitesi yoluyla hastalığa yol açar. Ek olarak, insanlarda PGRN'nin tam olarak kaybedilmesi, bir lizozomal depolama hastalığı olan nöronal seroid lipofussinoza (NCL) yol açar. Önemli olarak, Grn-/- fare modelleri, NCL'nin patojenik lizozomal özelliklerini yeniden özetlemektedir. Ayrıca, PGRN ekspresyonunu azaltan GRN varyantları Alzheimer hastalığı (AD) ve Parkinson hastalığı (PD) gelişme riskini artırır. Bu bulgular birlikte, yetersiz PGRN'nin nöronları dejenerasyona yatkın hale getirdiğini göstermektedir. Bu nedenle, PGRN seviyelerini artıran bileşikler, çoklu nörodejeneratif hastalıklar için potansiyel terapötiklerdir.SonuçlarBurada, bilinen otofaji-lizozozom modülatörlerinden oluşan bir kütüphanenin hücre tabanlı bir ekranını gerçekleştirdik ve birkaç ortak mTOR inhibitörünü ve otofaji, trehalozun mTOR'dan bağımsız bir aktivatörü de dahil olmak üzere bir insan GRN promoter muhabirinin çoklu yeni aktivatörlerini tanımladık. İkincil hücresel ekranlar, doğal bir disakkarit olan trehalozu, test edilen tüm hücre hatlarında endojen PGRN'yi arttırdığı ve çoklu rapor edilen nöroprotektif özelliklere sahip olduğu için en umut verici kurşun bileşiği olarak tanımladı. Trehaloz dozu bağımlı olarak artmış GRN mRNA'nın yanı sıra hücre içi ve salgılanmış PGRN hem fare hem de insan hücre hatlarında ve bu etki transkripsiyon faktörü EB'den (TFEB) bağımsızdı. Dahası, trehaloz, insan fibroblastlarındaki PGRN eksikliğini ve GRN mutasyon taşıyıcılarından üretilen indüklenmiş pluripotent kök hücrelerden (iPSC'ler) türetilen nöronları kurtardı. Son olarak, trehalozun Grn haploinyeterli farelere oral olarak uygulanması, beyindeki PGRN ekspresyonunu önemli ölçüde artırdı.Bu çalışma, PGRN ekspresyonunu artıran ve trehalozu çoklu nörodejeneratif hastalıkları tedavi etmek için PGRN seviyelerini yükseltmek için umut verici bir terapötik olarak tanımlayan birkaç yeni otofaji-lizosome modülatör bildirir.
Özgün kaynak özetini okuyun
BackgroundProgranulin (PGRN) is a secreted growth factor important for neuronal survival and may do so, in part, by regulating lysosome homeostasis. Mutations in the PGRN gene (GRN) are a common cause of frontotemporal lobar degeneration (FTLD) and lead to disease through PGRN haploinsufficiency. Additionally, complete loss of PGRN in humans leads to neuronal ceroid lipofuscinosis (NCL), a lysosomal storage disease. Importantly, Grn-/- mouse models recapitulate pathogenic lysosomal features of NCL. Further, GRN variants that decrease PGRN expression increase the risk of developing Alzheimer's disease (AD) and Parkinson's disease (PD). Together these findings demonstrate that insufficient PGRN predisposes neurons to degeneration. Therefore, compounds that increase PGRN levels are potential therapeutics for multiple neurodegenerative diseases.ResultsHere, we performed a cell-based screen of a library of known autophagy-lysosome modulators and identified multiple novel activators of a human GRN promoter reporter including several common mTOR inhibitors and an mTOR-independent activator of autophagy, trehalose. Secondary cellular screens identified trehalose, a natural disaccharide, as the most promising lead compound because it increased endogenous PGRN in all cell lines tested and has multiple reported neuroprotective properties. Trehalose dose-dependently increased GRN mRNA as well as intracellular and secreted PGRN in both mouse and human cell lines and this effect was independent of the transcription factor EB (TFEB). Moreover, trehalose rescued PGRN deficiency in human fibroblasts and neurons derived from induced pluripotent stem cells (iPSCs) generated from GRN mutation carriers. Finally, oral administration of trehalose to Grn haploinsufficient mice significantly increased PGRN expression in the brain.ConclusionsThis work reports several novel autophagy-lysosome modulators that enhance PGRN expression and identifies trehalose as a promising therapeutic for raising PGRN levels to treat multiple neurodegenerative diseases.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.