LRRK2 and RAB7L1 coordinately regulate axonal morphology and lysosome integrity in diverse cellular contexts.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Leucine-zengin tekrar kinaz 2 (LRRK2) Parkinson hastalığı (PD), Crohn hastalığı ve cüzzam dahil olmak üzere çeşitli klinik bozukluklarla ilişkilendirilmiştir. Ayrıca kemirgenlerde, LRRK2 eksikliği veya inhibisyonu böbrek ve akciğerde lizozomal patolojiye yol açar. Burada LRRK2'nin, çeşitli hücresel bağlamlarda evrimsel olarak korunmuş bir genetik modül içinde, PD ile ilişkili ikinci bir gen olanRAB7L1 ile birlikte çalıştığına dair kanıtlar sunuyoruz. C. elegans nöronlarında, LRRK2 veRAB7L1 ortologları, aksonal uzamayı düzenlemek için sıralı bir genetik yolda koordineli hareket eder. Daha sonraki genetik çalışmalar, aksonal morfolojinin bilinen bir düzenleyicisi olan AP-3 kompleksini ve ayrıca lizozom bölmesine hücre içi protein kaçakçılığını, LRRK2 veRAB7L1'in fizyolojik bir aşağı akış etkisi olarak içeriyordu. Ek hücre tabanlı çalışmalar, LRRK2'yi, AP-3 kompleks ilişkili hücre içi lizozomal membran proteinlerinin kaçakçılığına dahil etti. Farelerde, RAB7L1 veya LRRK2 eksikliği, açık CNS patolojisi yokluğunda böbrek proksimal tubule hücrelerinde belirgin yaşla ilişkili lizozomal kusurlara yol açar. Bu evrimsel olarak korunmuş genetik yoldaki kusurların, insanlarda ve hayvan modellerinde LRRK2 ile ilişkili çeşitli patolojilerin altında yattığını varsayıyoruz.

Özgün kaynak özetini okuyun

Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) has been linked to several clinical disorders including Parkinson's disease (PD), Crohn's disease, and leprosy. Furthermore in rodents, LRRK2 deficiency or inhibition leads to lysosomal pathology in kidney and lung. Here we provide evidence that LRRK2 functions together with a second PD-associated gene, RAB7L1, within an evolutionarily conserved genetic module in diverse cellular contexts. In C. elegans neurons, orthologues of LRRK2 and RAB7L1 act coordinately in an ordered genetic pathway to regulate axonal elongation. Further genetic studies implicated the AP-3 complex, which is a known regulator of axonal morphology as well as of intracellular protein trafficking to the lysosome compartment, as a physiological downstream effector of LRRK2 and RAB7L1. Additional cell-based studies implicated LRRK2 in the AP-3 complex-related intracellular trafficking of lysosomal membrane proteins. In mice, deficiency of either RAB7L1 or LRRK2 leads to prominent age-associated lysosomal defects in kidney proximal tubule cells, in the absence of frank CNS pathology. We hypothesize that defects in this evolutionarily conserved genetic pathway underlie the diverse pathologies associated with LRRK2 in humans and in animal models.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.