miR-27a and miR-27b regulate autophagic clearance of damaged mitochondria by targeting PTEN-induced putative kinase 1 (PINK1).

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

PINK1 ve PARKIN'daki arka plan kayıpları otozomal resesif Parkinson hastalığının (PD) en yaygın nedenleridir. PINK1, mitofajide kritik bir rol oynayan mitokondriyal serin / treonine kinaz, hasarlı mitokondrinin seçici otofajik klirensisidir. Kanıtları bir araya getirmek mitokondriyal disfonksiyonun PD patogenezinin altında yatan merkezi mekanizmalardan biri olduğunu göstermektedir. Bu nedenle, PINK1 ifadesinin düzenleyici mekanizmalarını belirlemek, PD için yeni terapötik fırsatlar sağlayabilir. PINK1'in mitokondriyal hasar üzerine translasyonel stabilizasyonu kapsamlı bir şekilde çalışılmış olsa da, transkripsiyonel veya translasyonel seviyelerde PINK1'in regülasyon mekanizması hakkında çok az şey bilinmektedir.SonuçlarBurada, mikroRNA-27a (miR-27a) ve miR-27b'nin, mRNA'sının 3' untranslasyonel bölgesine (3' UTR) doğrudan bağlanma yoluyla translasyonel düzeyde PINK1 ifadesini baskıladığını gösterdik. Önemli olarak, verilerimiz PINK1 çevirisinin mitokondriyal hasar üzerine birikimi için kritik olduğunu göstermiştir. Mitokondriyal hasar üzerine PINK1 birikimi, miR-27a ve miR-27b ekspresyon seviyeleri ile güçlü bir şekilde düzenlenmiştir. miR-27a ve miR-27b, hasarlı mitokondride ubiquitin fosforilasyon, Parkin translokasyonu ve LC3-II birikiminin azalmasıyla kanıtlandığı gibi, PINK1 ifadesini bastırarak mitofajik akını önler. Sonuç olarak, miR-27a ve miR-27b, hasarlı mitokondrinin lizozoma verilmesinin azalması ve mitokondriyal bir belirteç olan sitokrom c oksidaz 2 (COX2) bozulması ile gösterildiği gibi, hasarlı mitokondrinin lizozomal bozulmasını inhibe eder. Ayrıca, verilerimiz, miR-27a ve miR-27b ifadesinin kronik mitofajik akı altında önemli ölçüde indüklendiğini, PINK1 aracılı mitofaji ve miR-27a ve miR-27b arasında olumsuz bir geri besleme düzenlemesi önerdiğini gösterdi.SonuçlarMiR-27a ve miR-27b'nin hasarlı mitokondrinin PINK1 ekspresyonunu ve otofajik klini düzenlediğini gösterdik. Verilerimiz, miR-27a ve miR-27b tarafından PINK1 aracılı mitofajinin yeni bir negatif düzenleyici mekanizmasını daha da desteklemektedir. Bu nedenle, sonuçlarımız PINK1 ekspresyonu ve mitofaji düzenlemesi anlayışımızı önemli ölçüde ilerletir ve miR-27a ve miR-27b'nin PD için potansiyel terapötik hedefleri temsil edebileceğini öne sürer.

Özgün kaynak özetini okuyun

BackgroundLoss-of-function mutations in PINK1 and PARKIN are the most common causes of autosomal recessive Parkinson's disease (PD). PINK1 is a mitochondrial serine/threonine kinase that plays a critical role in mitophagy, a selective autophagic clearance of damaged mitochondria. Accumulating evidence suggests mitochondrial dysfunction is one of central mechanisms underlying PD pathogenesis. Therefore, identifying regulatory mechanisms of PINK1 expression may provide novel therapeutic opportunities for PD. Although post-translational stabilization of PINK1 upon mitochondrial damage has been extensively studied, little is known about the regulation mechanism of PINK1 at the transcriptional or translational levels.ResultsHere, we demonstrated that microRNA-27a (miR-27a) and miR-27b suppress PINK1 expression at the translational level through directly binding to the 3'-untranslated region (3'UTR) of its mRNA. Importantly, our data demonstrated that translation of PINK1 is critical for its accumulation upon mitochondrial damage. The accumulation of PINK1 upon mitochondrial damage was strongly regulated by expression levels of miR-27a and miR-27b. miR-27a and miR-27b prevent mitophagic influx by suppressing PINK1 expression, as evidenced by the decrease of ubiquitin phosphorylation, Parkin translocation, and LC3-II accumulation in damaged mitochondria. Consequently, miR-27a and miR-27b inhibit lysosomal degradation of the damaged mitochondria, as shown by the decrease of the delivery of damaged mitochondria to lysosome and the degradation of cytochrome c oxidase 2 (COX2), a mitochondrial marker. Furthermore, our data demonstrated that the expression of miR-27a and miR-27b is significantly induced under chronic mitophagic flux, suggesting a negative feedback regulation between PINK1-mediated mitophagy and miR-27a and miR-27b.ConclusionsWe demonstrated that miR-27a and miR-27b regulate PINK1 expression and autophagic clearance of damaged mitochondria. Our data further support a novel negative regulatory mechanism of PINK1-mediated mitophagy by miR-27a and miR-27b. Therefore, our results considerably advance our understanding of PINK1 expression and mitophagy regulation and suggest that miR-27a and miR-27b may represent potential therapeutic targets for PD.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.