Parkinson hastalığı bağlantılı GBA mutasyon etkileri insan hücre ve sinek modellerinde moleküler şaperonlar tarafından tersine çevrildi.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

GBA gene mutations are the greatest cause of Parkinson disease (PD). GBA encodes the lysosomal enzyme glucocerebrosidase (GCase) but the mechanisms by which loss of GCase contributes to PD remain unclear. Inhibition of autophagy and the generation of endoplasmic reticulum (ER) stress are both implicated. Mutant GCase can unfold in the ER and be degraded via the unfolded protein response, activating ER stress and reducing lysosomal GCase. Small molecule chaperones that cross the blood brain barrier help mutant GCase refold and traffic correctly to lysosomes are putative treatments for PD. We treated fibroblast cells from PD patients with heterozygous GBA mutations and Drosophila expressing human wild-type, N370S and L444P GBA with the molecular chaperones ambroxol and isofagomine. Both chaperones increased GCase levels and activity, but also GBA mRNA, in control and mutant GBA fibroblasts. Expression of mutated GBA in Drosophila resulted in dopaminergic neuronal loss, a progressive locomotor defect, abnormal aggregates in the ER and increased levels of the ER stress reporter Xbp1-EGFP. Treatment with both chaperones lowered ER stress and prevented the loss of motor function, providing proof of principle that small molecule chaperones can reverse mutant GBA-mediated ER stress in vivo and might prove effective for treating PD.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

GBA gen mutasyonları Parkinson hastalığının (PD) en büyük nedenidir. GBA, lizozomal enzim glukocerebrosidazı (GCase) kodlar, ancak GCase kaybının PD'ye katkıda bulunduğu mekanizmalar belirsiz kalır. Otofajinin inhibisyonu ve endoplazmik retikulum (ER) stresinin oluşumu her ikisi de ilişkilidir. Mutant GCase, ER'de ortaya çıkabilir ve ortaya çıkan protein yanıtı ile bozulabilir, ER stresini aktive edebilir ve lizozomal GCase'yi azaltabilir. Kan beyin bariyerini geçen küçük molekül şaperonları mutant GCase'in yeniden bağlanmasına ve lizozomlara doğru trafikte PD için putatif tedavilere yardımcı olur. Heterozigot GBA mutasyonları olan PD hastalarından fibroblast hücrelerini ve moleküler şaperon ambroksol ve izofagomin ile insan vahşi tipi, N370S ve L444P GBA'yı ifade eden Drosophila'yı tedavi ettik. Her iki şaperon da GCase seviyelerini ve aktivitesini, aynı zamanda GBA mRNA'yı kontrol ve mutant GBA fibroblastlarını arttırdı. Drosophila'da mutasyona uğramış GBA'nın ifadesi dopaminerjik nöronal kayıp, progresif bir lokomotor kusur, ER'de anormal agregalar ve ER stres muhabiri Xbp1-EGFP'nin seviyelerinin artmasıyla sonuçlandı. Her iki refakatçi ile tedavi ER stresini azalttı ve motor fonksiyon kaybını önledi, küçük molekül refakatçilerinin in vivodaki mutant GBA aracılı ER stresini tersine çevirebileceğine ve PD tedavisinde etkili olabileceğine dair prensip kanıtı sağladı.

İlgili konular