Pharmacological LRRK2 kinase inhibition induces LRRK2 protein destabilization and proteasomal degradation.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Leucine-zengin tekrar kinaz 2 (LRRK2) kinaz aktivitesi, en yaygın mutasyon olan G2019S dahil olmak üzere birçok patojenik mutasyonda artar ve Parkinson hastalığı (PD) patobiyolojisinde rol oynadığı bilinmektedir. Bu, güçlü, seçici LRRK2 kinaz inhibitörlerinin gelişimini en baskın hastalık değiştirici terapötik PD stratejilerinden biri olarak uyarmıştır. Birkaç kanıt çizgisi LRRK2 kinaz inhibitörlerinin yararlı etkilerini desteklemesine rağmen, klinik uygulamalar öngörülmeden önce birçok sorunun cevaplanması gerekir. Altı farklı LRRK2 kinaz inhibitörünü kullanarak, LRRK2 kinaz inhibisyonunun LRRK2 defosforilasyonunu indüklediğini ve aşırı eksprese edilmiş vahşi tip ve G2019S'nin LRRK2 protein seviyelerini azaltabileceğini, ancak A2016T veya K1906M, LRRK2 ve fare beyninde, akciğerde ve böbrekte endojen LRRK2'yi azaltabileceğini gösteriyoruz. LRRK2 seviyelerinde inhibitör kaynaklı azalma proteazomal inhibisyon ile tersine çevrilebilir, ancak lizozomal inhibisyon ile değil, mRNA seviyeleri etkilenmeden kalır. Ayrıca, LRRK2 S910A ve S935A fosforilasyon mutantlarını kullanarak, bu sitelerin defosforilasyonunun LRRK2 bozulması için gerekli olmadığını gösteriyoruz. LRRK2 kinaz inhibisyonunun moleküler ve hücresel sonuçları hakkındaki anlayışımızı arttırmak, LRRK2 tabanlı PD terapilerinin daha da geliştirilmesinde çok önemli olacaktır.

Özgün kaynak özetini okuyun

Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) kinase activity is increased in several pathogenic mutations, including the most common mutation, G2019S, and is known to play a role in Parkinson's disease (PD) pathobiology. This has stimulated the development of potent, selective LRRK2 kinase inhibitors as one of the most prevailing disease-modifying therapeutic PD strategies. Although several lines of evidence support beneficial effects of LRRK2 kinase inhibitors, many questions need to be answered before clinical applications can be envisaged. Using six different LRRK2 kinase inhibitors, we show that LRRK2 kinase inhibition induces LRRK2 dephosphorylation and can reduce LRRK2 protein levels of overexpressed wild type and G2019S, but not A2016T or K1906M, LRRK2 as well as endogenous LRRK2 in mouse brain, lung and kidney. The inhibitor-induced reduction in LRRK2 levels could be reversed by proteasomal inhibition, but not by lysosomal inhibition, while mRNA levels remained unaffected. In addition, using LRRK2 S910A and S935A phosphorylation mutants, we show that dephosphorylation of these sites is not required for LRRK2 degradation. Increasing our insight in the molecular and cellular consequences of LRRK2 kinase inhibition will be crucial in the further development of LRRK2-based PD therapies.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.