Therapeutic effect of berberine on TDP-43-related pathogenesis in FTLD and ALS.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Arka planSporadik ve ailesel FTLD ve ALS hastalarının merkezi sinir sistemi bölgelerinde, TDP-43, anormal derecede hiperfosforilatlı, ubiquitinated ve C-terminal parçalara ayrılarak deterjan çözünmeyen agregalar oluşturan UBI'ların ana bileşeni olarak tanımlanmıştır. Şimdiye kadar FTLD ve ALS nörodejeneratif hastalıklar için etkili ilaçlar henüz geliştirilmemiştir. Otofaji patolojik TDP-43 inklüzyonlarının ana metabolizma yolu olarak gösterilmiştir, bu nedenle otofajinin aktivasyonu FTLD ve ALS'de TDP-43 patogenez için potansiyel bir terapötik stratejidir. Geleneksel bir bitkisel ilaç olan Berberine, mTOR sinyalinin bir inhibitörü ve otofaji için bir aktivatördür. Berberin, Parkinson, Huntington ve Alzheimer hastalıkları gibi nöronal ilişkili patogenez de dahil olmak üzere çeşitli hastalıklarla ilişkilendirilmiştir. Bununla birlikte, berberinin FTLD veya ALS patolojisi üzerindeki terapötik etkisi hiç araştırılmamıştır.SonuçlarBurada TDP-43 proteinopatileri ile hücre kültürü modelinde berberberinin moleküler mekanizmasını inceledik ve berberinin çözünmeyen TDP-43 agregat oluşumunun işlenmesini, mTOR / p70S6K sinyalinin deregülasyonu ve otofajik bozulma yolunun aktivasyonu yoluyla tersine çevirebildiğini bulduk. Ve otofajinin spesifik otofagozom inhibitörü olan 3-MA tarafından inhibisyonu, berberinin çözünmeyen TDP-43 ve agrega oluşumunun birikmesi üzerindeki etkisini tersine çevirir. Bu sonuçlar bize otofajinin 3-MA ile inhibisyonunun, berberinin TDP-43 patogenez üzerindeki etkisini tersine çevirdiği ve mTOR tarafından düzenlenmiş otofajinin aktivasyonunun, berin aracılı terapötik etkide TDP-43 proteinopatileri üzerinde önemli bir rol oynadığı fikrini verdi.KonfüzyonGeleneksel bitki berberinin TDP-43 ile ilişkili nöropatoloji için potansiyel bir alternatif tedavi olduğu önemli bir düşünceyi destekledik. Burada berberberinin, çözünmeyen TDP-43 agrega oluşumunun, mTOR/p70S6K sinyalinin deregülasyonu ve otofajik bozulma yolunun aktivasyonu yoluyla tersine çevrilebildiğini gösterdik. mTOR-otofaji sinyalleri, TDP-43 agregalarının berin aracılı otofajik klirensinde önemli bir rol oynar. TDP-43 proteinopatisi üzerindeki berberberinin ayrıntılı mekanizmasını araştırmak, FTLD ve ALS'deki terapötik gelişim için daha iyi bir anlayış sağlar.

Özgün kaynak özetini okuyun

BackgroundIn the central nervous system regions of the sporadic and familial FTLD and ALS patients, TDP-43 has been identified as the major component of UBIs inclusions which is abnormally hyperphosphorylated, ubiquitinated, and cleaved into C-terminal fragments to form detergent-insoluble aggregates. So far, the effective drugs for FTLD and ALS neurodegenerative diseases are yet to be developed. Autophagy has been demonstrated as the major metabolism route of the pathological TDP-43 inclusions, hence activation of autophagy is a potential therapeutic strategy for TDP-43 pathogenesis in FTLD and ALS. Berberine, a traditional herbal medicine, is an inhibitor of mTOR signal and an activator for autophagy. Berberine has been implicated in several kinds of diseases, including the neuronal-related pathogenesis, such as Parkinson's, Huntington's and Alzheimer's diseases. However, the therapeutic effect of berberine on FTLD or ALS pathology has never been investigated.ResultsHere we studied the molecular mechanism of berberine in cell culture model with TDP-43 proteinopathies, and found that berberine is able to reverse the processing of insoluble TDP-43 aggregates formation through deregulation of mTOR/p70S6K signal and activation of autophagic degradation pathway. And inhibition of autophagy by specific autophagosome inhibitor, 3-MA, reverses the effect of berberine on reducing the accumulation of insoluble TDP-43 and aggregates formation. These results gave us the notion that inhibition of autophagy by 3-MA reverses the effect of berberine on TDP-43 pathogenesis, and activation of mTOR-regulated autophagy plays an important role in berberine-mediated therapeutic effect on TDP-43 proteinopathies.ConclusionWe supported an important notion that the traditional herb berberine is a potential alternative therapy for TDP-43-related neuropathology. Here we demonstrated that berberine is able to reverse the processing of insoluble TDP-43 aggregates formation through deregulation of mTOR/p70S6K signal and activation of autophagic degradation pathway. mTOR-autophagy signals plays an important role in berberine-mediated autophagic clearance of TDP-43 aggregates. Exploring the detailed mechanism of berberine on TDP-43 proteinopathy provides a better understanding for the therapeutic development in FTLD and ALS.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.