NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Yüksek oranda korunmuş açığa çıkmış protein yanıtının (UPR) aktivasyonu, klasik olarak birleştirilmiş veya yanlış katlanmış proteinlerin birikmesi ile karakterize edilen Alzheimer hastalığı (AD), Parkinson hastalığı (PD) ve amyotrofik lateral skleroz (ALS) gibi en yaygın nörodejeneratif bozuklukların patogenezinde belirgindir. Bu aktivasyon, üç endoplazmik retikulum (ER) stres sensörü tarafından düzenlenir: PERK, ATF6 ve IRE1. Bu sensörler, UPR gen programının ekspresyonunu indükleyen sinyalleri transdüz eder. Burada, ilk olarak UPR'nin erken bir aktivatörünü belirledik ve ABCD1 arızasından kaynaklanan bir nörometabolik bozukluk olan X bağlantılı adrenoleukodystrofinin (X-ALD) patogenezinde kronik olarak aktive edilmiş bir UPR'nin rolünü araştırdık; ABCD1, çok uzun zincirli yağ asitlerini (VLCFA) peroksizomlara taşır. Hastalık, beyinde inflamatuvar demiyelinasyon veya kortikospinal yolların dejenerasyonu olarak ortaya çıkar, böylece protein agregaları yerine hücre içi VLCFA birikimi ile spastik parapleji ile sonuçlanır. X-ALD fare modelini (Abcd1 - ve Abcd1 - /Abcd2 -/- fareler) ve X-ALD hastasının fibroblastlarını ve beyin örneklerini kullanarak, UPR'nin erken bir nişanını keşfettik. Yanıt, PERK ve ATF6 yollarının aktivasyonu ile karakterize edildi, ancak AD, PD veya ALS modellerinden bir fark gösteren IRE1 yolu değil. PERK inhibisyonu, X-ALD fibroblastlarında indüklenen ER stresi sırasında homeostazın bozulmasına ve artmış apoptoza yol açar. Redox dengesizliği, X-ALD'de ER stresini başlatan mekanizma gibi görünmektedir. En önemlisi, safra asidi tauroursodeoksikolatın (TUDCA) UPR aktivasyonunu kaldırdığını gösterdik, bu da aksonal dejenerasyonun iyileştirilmesine ve abcd1 - /abcd2 -/- farelerde ilişkili lokomotor bozukluğuna neden olur. Toplamda, preklinik verilerimiz, patogenez kasadında önemli bir ilaç hedefi olarak UPR'yi kurmak için kanıt sağlar. Çalışmamız, TUDCA'nın X-ALD ve benzer moleküler arabulucuların dahil olduğu diğer aksonopatiler için bir tedavi olarak potansiyel rolünü de vurgulamaktadır.
Özgün kaynak özetini okuyun
The activation of the highly conserved unfolded protein response (UPR) is prominent in the pathogenesis of the most prevalent neurodegenerative disorders, such as Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease (PD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS), which are classically characterized by an accumulation of aggregated or misfolded proteins. This activation is orchestrated by three endoplasmic reticulum (ER) stress sensors: PERK, ATF6 and IRE1. These sensors transduce signals that induce the expression of the UPR gene programme. Here, we first identified an early activator of the UPR and investigated the role of a chronically activated UPR in the pathogenesis of X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD), a neurometabolic disorder that is caused by ABCD1 malfunction; ABCD1 transports very long-chain fatty acids (VLCFA) into peroxisomes. The disease manifests as inflammatory demyelination in the brain or and/or degeneration of corticospinal tracts, thereby resulting in spastic paraplegia, with the accumulation of intracellular VLCFA instead of protein aggregates. Using X-ALD mouse model (Abcd1 - and Abcd1 - /Abcd2 -/- mice) and X-ALD patient's fibroblasts and brain samples, we discovered an early engagement of the UPR. The response was characterized by the activation of the PERK and ATF6 pathways, but not the IRE1 pathway, showing a difference from the models of AD, PD or ALS. Inhibition of PERK leads to the disruption of homeostasis and increased apoptosis during ER stress induced in X-ALD fibroblasts. Redox imbalance appears to be the mechanism that initiates ER stress in X-ALD. Most importantly, we demonstrated that the bile acid tauroursodeoxycholate (TUDCA) abolishes UPR activation, which results in improvement of axonal degeneration and its associated locomotor impairment in Abcd1 - /Abcd2 -/- mice. Altogether, our preclinical data provide evidence for establishing the UPR as a key drug target in the pathogenesis cascade. Our study also highlights the potential role of TUDCA as a treatment for X-ALD and other axonopathies in which similar molecular mediators are implicated.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.