NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Moleküler şaperonların DNAJ ailesinin bir üyesi olan HSJ1 (DNAJB2), nöronal proteostaz bakımında önemli bir oyuncudur. Ubiquitilated proteinleri Ubiquitin Etkileşimli Motifleri (UIM'ler) aracılığıyla bağlar ve bozulma için proteazuma teslimlerini kolaylaştırır. DNAJB2 genindeki mutasyonlar Charcot-Marie-Tooth tip-2, distal kalıtsal motor nöropatiler, parkinsonizm ile spinal kas atrofisi ve sonraki aşamalar amyotrofik lateral skleroza benzeyebilir. HSJ1 aşırı ekspresyonu, in vitro ve in vivo olarak nörodejenerasyonla ilişkili proteinlerin agregasyonunu azaltabilir; Bununla birlikte, HSJ1 fonksiyonunun düzenlenmesi çok az anlaşılmaktadır. Burada, her yerde bulunan ve kurucu olarak aktif bir protein kinaz olan CK2'nin, ikinci UIM'si içinde HSJ1'i, baskın bölge Ser250 ve hiyerarşik bölge Ser247'de fosforile ettiğini gösteriyoruz. Bir fosfo-HSJ1 spesifik antikor, endojen HSJ1a ve HSJ1b'nin fosforilasyonunu doğruladı. Fosfo-site mutasyonunun ve CK2 spesifik inhibitörleri ile tedavinin bir tandem yaklaşımı, bu bölgelerdeki fosforilasyona HSJ1'in ubiquitilated müşterileri bağlama ve şaperon aktivitesini uygulama kabiliyetinin azalması eşlik ettiğini göstermiştir. Sonuçlarımız, ubiquitin- ve fosforilasyona bağımlı sinyalizasyon arasındaki yeni bir etkileşimi açığa çıkarır ve UIM bağımlı fonksiyon için düzenleyici bir mekanizmanın ilk raporunu temsil eder. Ayrıca, CK2 inhibitörlerinin HSJ1'in tam nöroprotektif potansiyelini serbest bırakabileceğini ve nörodejeneratif hastalık için terapötik stratejiler olarak gelecekteki ilgiyi hak ettiğini öne sürüyorlar.
Özgün kaynak özetini okuyun
HSJ1 (DNAJB2), a member of the DNAJ family of molecular chaperones, is a key player in neuronal proteostasis maintenance. It binds ubiquitylated proteins through its Ubiquitin Interacting Motifs (UIMs) and facilitates their delivery to the proteasome for degradation. Mutations in the DNAJB2 gene lead to inherited neuropathies such as Charcot-Marie-Tooth type-2, distal hereditary motor neuropathies, spinal muscular atrophy with parkinsonism and the later stages can resemble amyotrophic lateral sclerosis. HSJ1 overexpression can reduce aggregation of neurodegeneration-associated proteins in vitro and in vivo; however, the regulation of HSJ1 function is little understood. Here we show that CK2, a ubiquitous and constitutively active protein kinase, phosphorylates HSJ1 within its second UIM, at the dominant site Ser250 and the hierarchical site Ser247. A phospho-HSJ1 specific antibody confirmed phosphorylation of endogenous HSJ1a and HSJ1b. A tandem approach of phospho-site mutation and treatment with CK2 specific inhibitors demonstrated that phosphorylation at these sites is accompanied by a reduced ability of HSJ1 to bind ubiquitylated clients and to exert its chaperone activity. Our results disclose a novel interplay between ubiquitin- and phosphorylation-dependent signalling, and represent the first report of a regulatory mechanism for UIM-dependent function. They also suggest that CK2 inhibitors could release the full neuroprotective potential of HSJ1, and deserve future interest as therapeutic strategies for neurodegenerative disease.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.