Defining the contribution of neuroinflammation to Parkinson's disease in humanized immune system mice.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

BackgroundReaktif mikroglia, Parkinson hastalığı beyinlerinde ve hastalığın fare modellerinde meydana gelen histolojik değişikliklerle ilişkilendirilmiştir. Otopsi beyinlerinden yapılan çok sayıda çalışma, substantia nigra, striatum, hipokampus ve çeşitli kortikal bölgeler de dahil olmak üzere birçok beyin bölgesinde mikrogliozun varlığını doğrulamıştır. Kemirgenlerdeki MPTP enjeksiyonları da, dopaminerjik nöronların kaybıyla ilişkili striato-nitral mikrogliozu göstermiştir. Bununla birlikte, Parkinson hastalığı sırasında sitokin ve bağışıklık hücresi değişiklikleri ile ilgili tutarlı veriler tam olarak tanımlanmamıştır.SonuçlarParkinson hastalığında nöroinflamasyonun rolünün anlaşılmasını geliştirmek için, yaş uyumlu C57BL/6 fare ile birlikte insanlaştırılmış CD34+ fareleri kullanarak MPTP enjeksiyon modelini kullandık. Hü-CD34+ hematopoetik kök hücrelerle kaplanmış NSG farelerine, sitokin değişikliklerini, nöron kaybını, gliozu ve davranışsal disfonksiyonu ölçmek için MPTP enjekte edildi. Fareler ayrıca, bağışıklık yanıtının modülasyonunun hastalığı zayıflatıp zayıflatamayacağını belirlemek için kalsinörin / NFAT inhibitörü FK506 ile veya olmadan da tedavi edildi. MPTP enjeksiyonları, motor performansın bozulması, artmış mikroglioz, artmış beyin sitokin seviyeleri ve hem insanlaştırılmış CD34+ farelerin hem de C57BL/6 farelerin substantia nigra ve striatumunda azalmış tirozin hidroksilaz immünoreaktivitesi üretti. İlginç bir şekilde, FK506 enjeksiyonları, insanlaştırılmış CD34 + farelerdeki MPTP kaynaklı etkileri C57BL/6 farelerine kıyasla önemli ölçüde azalttı. Buna ek olarak, Parkinson hastalığı bağışçılarından insan plazmasının yaş uyumlu, sağlıklı kontrollere kıyasla yapılan analizleri, MPTP enjeksiyonlu kadın CD34+ farelerde gözlenene benzer kadın hastalarda bir dizi pro-inflamatuar sitokinde bir artış olduğunu göstermiştir.Bu çalışma, ilk kez, MPTP kullanan kadın insanlaştırılmış CD34+ farelerde Parkinson hastalığı benzeri semptomların indüksiyonunu göstermektedir. MPTP enjeksiyonunu takiben insanlaştırılmış CD34+ farelerin serum ve beyinlerindeki sitokin değişikliklerinin profili, daha yaygın olarak kullanılan C57BL/6 fare suşunda meydana gelenlerden önemli ölçüde farklıydı. Dahası, MPTP enjekte edilmiş insanlaştırılmış CD34+ farelerinde gözlenen birkaç sitokin yükseltisi, PD hastalarının plazmasında benzer şekilde artmış ve bu farelerin insan hastalığının enflamatuar yönleri için daha uygun bir model sunduğunu ileri sürmüştür. Bununla tutarlı olarak, MPTP'nin tirozin hidroksilaz immünoreaktivitesinin kaybı, motor gücü kaybı ve proinflamatuar sitokinlerdeki artış üzerindeki etkileri, insanlaşmış CD34 + 'da FK506, ancak C57BL / 6 farelerinde zayıflatıldı. Toplu olarak, bu bulgular MPTP enjekte edilmiş, insanlaştırılmış CD34 + farelerin PD'deki enflamatuar değişiklikleri değerlendirmek için daha doğru bir model olduğunu göstermektedir.

Özgün kaynak özetini okuyun

BackgroundReactive microglia have been associated with the histological changes that occur in Parkinson's disease brains and mouse models of the disease. Multiple studies from autopsy brains have verified the presence of microgliosis in several brain regions including substantia nigra, striatum, hippocampus and various cortical areas. MPTP injections in rodents have also shown striato-nigral microgliosis correlating with the loss of dopaminergic neurons. However, consistent data with respect to cytokine and immune cell changes during Parkinson's disease have not been fully defined.ResultsIn order to improve understanding of the role of neuroinflammation in Parkinson's disease, we employed the MPTP injection model using humanized CD34+ mice along with age-matched C57BL/6 mice. NSG mice engrafted with hu-CD34+ hematopoietic stem cells were injected with MPTP to quantify cytokine changes, neuron loss, gliosis, and behavioral dysfunction. The mice were also treated with or without the calcineurin/NFAT inhibitor, FK506, to determine whether modulating the immune response could attenuate disease. MPTP injections produced impairment of motor performance, increased microgliosis, elevated brain cytokine levels, and reduced tyrosine hydroxylase immunoreactivity in the substantia nigra and striatum of both humanized CD34+ mice and C57BL/6 mice with a strikingly different profile of human versus mouse cytokine elevations observed in each. Interestingly, FK506 injections significantly attenuated the MPTP-induced effects in the humanized CD34+ mice compared the C57BL/6 mice. In addition, analyses of human plasma from Parkinson's disease donors compared to age-matched, healthy controls demonstrated an increase in a number of pro-inflammatory cytokines in female patients similar to that observed in MPTP-injected female CD34+ mice.ConclusionsThis study demonstrates for the first time, induction of Parkinson's disease-like symptoms in female humanized CD34+ mice using MPTP. The profile of cytokine changes in the serum and brains of the humanized CD34+ mice following MPTP injection differed significantly from that occurring in the more commonly used C57BL/6 strain of mice. Moreover, several cytokine elevations observed in the MPTP injected humanized CD34+ mice were similarly increased in plasma of PD patients suggesting that these mice offer the more relevant model for the inflammatory aspects of human disease. Consistent with this, the effects of MPTP on loss of tyrosine hydroxylase immunoreactivity, loss of motor strength, and increase in proinflammatory cytokines were attenuated using an immunosuppressant drug, FK506, in the humanized CD34+ but not the C57BL/6 mice. Collectively, these findings suggest that MPTP injected, humanized CD34+ mice represent a more accurate model for assessing inflammatory changes in PD.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.