Mitochondrial hyperpolarization in iPSC-derived neurons from patients of FTDP-17 with 10+16 MAPT mutation leads to oxidative stress and neur

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Tau protein inklüzyonları, çeşitli nörodejeneratif bozuklukların sık görülen bir özelliğidir. MAPT genindeki 10+16 intronic mutasyon, tau kodlaması, genin birleşmesini değiştirerek ve agregasyona daha yatkın olan 4R tau izoformlarının üretiminde bir artışa neden olarak, kromozom 17'ye (FTDP-17) bağlı frontotemporal demans ve parkinsonizme neden olur. Bununla birlikte, 4R tau'yu nörodejenerasyona bağlayan moleküler mekanizmalar iyi anlaşılamamıştır. Burada, 10+16 mutasyonunu taşıyan FTDP-17 hastalarından iPSC kaynaklı nöronları nörodejenerasyonun altında yatan moleküler mekanizmaları incelemek için kullandık. Mitokondriyal fonksiyonun hastaların nöronlarında değiştiğini gösteriyoruz. FTDP-17 nöronlarının, ters modda çalışan F1Fo ATPaz tarafından kısmen korunan artmış bir mitokondriyal membran potansiyeli sunduğunu bulduk. 10+16 MAPT mutasyonu aynı zamanda daha düşük mitokondriyal NADH seviyeleri, kısmen bastırılmış karmaşık I güdümlü solunum ve oksidatif fosforilasyon ile daha düşük ATP üretimi ile ilişkilidir ve ATP seviyelerini korumak için glikolize dayanan hücreler vardır. FTDP-17 nöronlarındaki artan mitokondrial membran potansiyeli, mitokondride ROS'un aşırı üretimine yol açar ve bu da oksidatif strese ve hücre ölümüne neden olur. Bu hücrelerde mitokondriyal ROS aşırı üretimi nöronal hücre ölümü için önemli bir tetikleyicidir ve mitokondriyal antioksidanlar tarafından önlenebilir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Tau protein inclusions are a frequent hallmark of a variety of neurodegenerative disorders. The 10+16 intronic mutation in MAPT gene, encoding tau, causes frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17 (FTDP-17), by altering the splicing of the gene and inducing an increase in the production of 4R tau isoforms, which are more prone to aggregation. However, the molecular mechanisms linking increased 4R tau to neurodegeneration are not well understood. Here, we have used iPSC-derived neurons from patients of FTDP-17 carrying the 10+16 mutation to study the molecular mechanisms underlying neurodegeneration. We show that mitochondrial function is altered in the neurons of the patients. We found that FTDP-17 neurons present an increased mitochondrial membrane potential, which is partially maintained by the F1Fo ATPase working in reverse mode. The 10+16 MAPT mutation is also associated with lower mitochondrial NADH levels, partially supressed complex I-driven respiration, and lower ATP production by oxidative phosphorylation, with cells relying on glycolysis to maintain ATP levels. Increased mitochondrial membrane potential in FTDP-17 neurons leads to overproduction of the ROS in mitochondria, which in turn causes oxidative stress and cell death. Mitochondrial ROS overproduction in these cells is a major trigger for neuronal cell death and can be prevented by mitochondrial antioxidants.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.