NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Farelerden elde edilen arka plan görüntüleri, bağışıklık hücrelerine sızan beynin nörodejenerasyona katkıda bulunduğunu ve daha önce Parkinson hastalığı farelerinde zararlı bir lenfosit infiltrasyonu tespit ettiğimizi göstermektedir. Bununla birlikte, bu, mikrogliadan ayırt etmek için kullanılan eser eğilimli teknikler nedeniyle monositler için tartışmalı olmaya devam etmektedir. Amacımız, son zamanlarda kemokin reseptörleri CCR2 ve CX3CR1'in enflamatuar monositler ve mikroglia arasında ayrım yapabildiğini ve CCR2+ monositlerinin dopaminerjik (DA) nörodejenerasyonu sırasında beyine sızıp sızmadığını ve nöronal ölüme katkıda bulunup bulunmadığını test etmeyi sağlayarak bu açık soruyu yeniden değerlendirmekti. Bu, monosit-çekici CCL2 indüksiyonunun olası düzenlenmesine dair beklenmedik anlayışlar ortaya çıkardı. MethodsBiz akut 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) fareleri kullandık ve substantia nigra (SN) ile immünohistokimya ve CCRG2-FP muhabir farelerinin lazer mikrodizeksiyon güdümlü kemokin RNA profillemesinin birleştirilmesiyle monosit infiltrasyonunu değerlendirdikledik. Nöronal kayba katkısını belirlemek için, CCR2+ monosit sızmasını azaltmak ve artırmak için CCR2-deletion ve CCL2 düzenlemesinde potansiyel bir çıkarımı değerlendirmek için CCL2+ monocyte infiltrasyonunu ve CX3CR1-deletion'u kullandık.SonuçlarNigral kemokine profillemesi, MPTP farelerinde monosit infiltrasyonunu öne sürerek erken CCL2/7/12-CCR2 eksen indüksiyonunu ortaya çıkardı. CCL2 proteini, nigral astrositlerde erken tepe indüksiyonunu gösterirken, CCR2-GFP fareleri erken ama sınırlı nigral monosit infiltrasyonunu ortaya çıkardı. Bununla birlikte, CCR2 silme ile sızmayı engellemek DA nöronal kaybını etkilemedi. Buna karşılık, transgenik astrositik CCL2 aşırı indüksiyonu, MPTP farelerde CCR2+ monosite infiltrasyonunu ve DA nöronal kaybını artırdı. Şaşırtıcı bir şekilde, MPTP sarhoş CX3CR1-deleted farelerde de CCL2 aşırı indüksiyonu tespit edildi, bu da DA nöronal kaybının arttığını gösteriyor. Önemli olarak, CX3CR1/CCL2 çift-delesyon artmış nörotoksisitenin astrositik CCL2 aşırı indüksiyon tarafından yönlendirildiğini ileri sürdü.KonfüzyonlarCCR2+ monositlerin etkilenen CNS'ye sızdığını gösteriyoruz, ancak akut MPTP farelerinde gözlenen seviyede bu, DA nöronal kayıplara katkıda bulunmuyor. Buna karşılık, altta yatan astrositik CCL2 indüksiyonu sıkı bir şekilde kontrol edilmiş gibi görünüyordu, çünkü zaten ılımlı olan CCL2 aşırı indüksiyonu, MPTP farelerinde nörotoksisitenin artmasına neden oldu, muhtemelen artmış CCR2 + monosit infiltrasyonu nedeniyle. Önemli olarak, DA nörodejenerasyonu sırasında, bu kontrolün, astrositler tarafından bu tür nörotoksik CCL2 aşırı indüksiyonuna karşı koruyan mikroglial CX3CR1 sinyallemesi ile aracılık ettiğini ve böylece CCL2-CCR2 ekseninin nörotoksik etkilerini sınırlamak için endojen bir mekanizmaya işaret ettiğini gösteren kanıtlar bulduk.
Özgün kaynak özetini okuyun
BackgroundEvidence from mice suggests that brain infiltrating immune cells contribute to neurodegeneration, and we previously identified a deleterious lymphocyte infiltration in Parkinson's disease mice. However, this remains controversial for monocytes, due to artifact-prone techniques used to distinguish them from microglia. Our aim was to reassess this open question, by taking advantage of the recent recognition that chemokine receptors CCR2 and CX3CR1 can differentiate between inflammatory monocytes and microglia, enabling to test whether CCR2+ monocytes infiltrate the brain during dopaminergic (DA) neurodegeneration and whether they contribute to neuronal death. This revealed unexpected insights into possible regulation of monocyte-attracting CCL2 induction.MethodsWe used acute 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) mice and assessed monocyte infiltration by combining laser microdissection-guided chemokine RNA profiling of the substantia nigra (SN) with immunohistochemistry and CCR2-GFP reporter mice. To determine contribution to neuronal loss, we used CCR2-deletion and CCL2-overexpression, to reduce and increase CCR2+ monocyte infiltration, and CX3CR1-deletion to assess a potential implication in CCL2 regulation.ResultsNigral chemokine profiling revealed early CCL2/7/12-CCR2 axis induction, suggesting monocyte infiltration in MPTP mice. CCL2 protein showed early peak induction in nigral astrocytes, while CCR2-GFP mice revealed early but limited nigral monocyte infiltration. However, blocking infiltration by CCR2 deletion did not influence DA neuronal loss. In contrast, transgenic astrocytic CCL2 over-induction increased CCR2+ monocyte infiltration and DA neuronal loss in MPTP mice. Surprisingly, CCL2 over-induction was also detected in MPTP intoxicated CX3CR1-deleted mice, which are known to present increased DA neuronal loss. Importantly, CX3CR1/CCL2 double-deletion suggested that increased neurotoxicity was driven by astrocytic CCL2 over-induction.ConclusionsWe show that CCR2+ monocytes infiltrate the affected CNS, but at the level observed in acute MPTP mice, this does not contribute to DA neuronal loss. In contrast, the underlying astrocytic CCL2 induction seemed to be tightly controled, as already moderate CCL2 over-induction led to increased neurotoxicity in MPTP mice, likely due to the increased CCR2+ monocyte infiltration. Importantly, we found evidence suggesting that during DA neurodegeneration, this control was mediated by microglial CX3CR1 signaling, which protects against such neurotoxic CCL2 over-induction by astrocytes, thus hinting at an endogenous mechanism to limit neurotoxic effects of the CCL2-CCR2 axis.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.