NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Nörodejeneratif bozuklukların altında yatan genetik mutasyonlar, ribozomal DNA'yı (rDNA) transkripsiyonu bozarak, nükleolar disfonksiyonun poliglutamin hastalıklarında ve bazı amyotrofik lateral skleroz / frontotemporal demans formlarında yeni bir patomechanism olabileceğini düşündürmektedir. Burada, Parkinson hastalığının (PD) pre-semptomatik dijenik modellerindeki nükleolar aktiviteyi araştırdık ve bu hastalığın multifaktöryel aetiyolojisini modelledik. Bu amaçla, PTEN kaynaklı kinaz 1 (PINK1/PARK6) nakavt arka planında ve hem DJ-1 ( PARK7 olarak da bilinir) hem de PINK1'den yoksun mutant farelerde mutant insan alfa-sinüklein (hA53T-SNCA) ifade eden yeni bir fare modelini hafif bir şekilde analiz ettik. Aşırı ifade edilen hA53T-SNCA'nın nükleolusa lokalize olduğunu gösterdik. Dahası, bu mutantlar, rDNA transkripsiyonunun azalmış bir fare ömrüne bağlı olarak aşamalı olarak azaldığını göstermektedir. Buna karşılık, rDNA transkripsiyonu DJ-1 / PINK1 çift nakavt (DKO) farelerinde korunur. nükleolar transkripsiyon başlangıç faktörü 1A'nın mRNA seviyeleri (TIF-IA, RRN3 olarak da bilinir) PD'li bireylerin substantia nigrasında azalma. TIF-IA'nın kaybı, nükleolar stresi taklit etmek için bir araç olarak oksidatif stresi arttırdığından ve DJ-1 ve PINK1 mutasyonları oksidatif strese karşı daha yüksek kırılganlığa neden olduğundan, bu PD ile ilişkili genler ve bozulmuş nükleolar fonksiyonu arasındaki sinerjiyi daha da araştırdık. TIF-IA'nın koşullu ablasyonuyla, yetişkin dopaminerjik nöronlarda ribozomal RNA (rRNA) sentezini bir DJ-1 / PINK1 DKO arka planında engelledik. Bununla birlikte, bu üçlü nakavt farelerinin erken fenotipi, yalnızca TIF-IA'dan yoksun olan farelere benziyordu. Bu veriler, DJ-1 ve PINK1 kaybının, nükleolar aktiviteyi önceden semptomatik bir aşamada bozmadığı bir modeli devam ettirmektedir. Bu, dijenik PD modellerinde nükleolar fonksiyonu analiz eden ilk çalışmadır. En azından bu modellerde, nükleolüsün daha önce PD hastalarındaki DA nöronlarında ve nörotoksin bazlı PD fare modellerinde gösterildiği kadar ciddi bir şekilde bozulmadığı sonucuna varabiliriz. Sonuçlar ayrıca, rDNA transkripsiyon ve nükleolar bütünlükteki erken artışın, bu dijenik pre-semptomatik PD modellerinde spesifik homeostatik yanıtları temsil edebileceğini göstermektedir.
Özgün kaynak özetini okuyun
Genetic mutations underlying neurodegenerative disorders impair ribosomal DNA (rDNA) transcription suggesting that nucleolar dysfunction could be a novel pathomechanism in polyglutamine diseases and in certain forms of amyotrophic lateral sclerosis/frontotemporal dementia. Here, we investigated nucleolar activity in pre-symptomatic digenic models of Parkinson's disease (PD) that model the multifactorial aetiology of this disease. To this end, we analysed a novel mouse model mildly overexpressing mutant human α-synuclein (hA53T-SNCA) in a PTEN-induced kinase 1 (PINK1/PARK6) knockout background and mutant mice lacking both DJ-1 (also known as PARK7) and PINK1. We showed that overexpressed hA53T-SNCA localizes to the nucleolus. Moreover, these mutants show a progressive reduction of rDNA transcription linked to a reduced mouse lifespan. By contrast, rDNA transcription is preserved in DJ-1/PINK1 double knockout (DKO) mice. mRNA levels of the nucleolar transcription initiation factor 1A (TIF-IA, also known as RRN3) decrease in the substantia nigra of individuals with PD. Because loss of TIF-IA, as a tool to mimic nucleolar stress, increases oxidative stress and because DJ-1 and PINK1 mutations result in higher vulnerability to oxidative stress, we further explored the synergism between these PD-associated genes and impaired nucleolar function. By the conditional ablation of TIF-IA, we blocked ribosomal RNA (rRNA) synthesis in adult dopaminergic neurons in a DJ-1/PINK1 DKO background. However, the early phenotype of these triple knockout mice was similar to those mice exclusively lacking TIF-IA. These data sustain a model in which loss of DJ-1 and PINK1 does not impair nucleolar activity in a pre-symptomatic stage. This is the first study to analyse nucleolar function in digenic PD models. We can conclude that, at least in these models, the nucleolus is not as severely disrupted as previously shown in DA neurons from PD patients and neurotoxin-based PD mouse models. The results also show that the early increase in rDNA transcription and nucleolar integrity may represent specific homeostatic responses in these digenic pre-symptomatic PD models.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.