NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
İnsan dopamin taşıyıcısı (hDAT) çözünen taşıyıcı 6 (SLC6) gen ailesine aittir. hDAT'daki (SLC6A3) nokta mutasyonları dopamin taşıyıcı eksikliği veya infantil distoni / parkinsonizm sendromu ile ilişkilendirilmiştir. Mutasyonlar DAT katlanmasını bozar, endoplazmik retikulumda varyant DAT'ların tutulmasına neden olur ve daha sonra taşıma aktivitesini bozar. DAT'nin katlanma yörüngesi anlaşılmamıştır, ancak yakın ilişkili serotonin taşıyıcısının (SERT) katlama-yoksul mutantları ile ilgili çalışmalardan birçok anlayış elde edilmiştir; yani, farmakopaperoning (veya) ibogain veya ısı-şok protein inhibitörleri ile fonksiyonel kurtarmaları. Yakın zamanda DAT'deki katlama özelliklerinin in vitro ve in vivo olarak kurtarılmaya uygun olduğunu gösteren bir kanıt sağladık. Bir model olarak Drosophila melanogaster DAT mutant dDAT-G108Q'yu kullandık, bu da fumin/uykusuz DAT-knockout'u fenocopluyor. Noribogain ve/veya HSP70 inhibitör pifithrin-mu ile tedavi, katlama ve dopamin taşımasını, dDAT-G108Q, aksonal doğumu ve mutant sineklerde normal uyku süresi ile geri getirdi. Farmakochaperoning tarafından canlı sineklerde yanlış katlanmış DAT'ların işlevsel olarak kurtarılma olasılığı, sadece hDAT'da değil, aynı zamanda diğer SLC6 taşıyıcılarında, özellikle X bağlantılı zihinsel geriliği doğuran kreatin taşıyıcı-1'in mutantlarında da katlama hastalıklarının tedavisinde yeni terapötik umutlar verir.
Özgün kaynak özetini okuyun
The human dopamine transporter (hDAT) belongs to the solute carrier 6 (SLC6) gene family. Point mutations in hDAT (SLC6A3) have been linked to a syndrome of dopamine transporter deficiency or infantile dystonia/parkinsonism. The mutations impair DAT folding, causing retention of variant DATs in the endoplasmic reticulum and subsequently impair transport activity. The folding trajectory of DAT itself is not understood, though many insights have been gained from studies of folding-deficient mutants of the closely related serotonin transporter (SERT); i.e. their functional rescue by pharmacochaperoning with (nor)ibogaine or heat-shock protein inhibitors. We recently provided a proof-of-principle that folding-deficits in DAT are amenable to rescue in vitro and in vivo. As a model we used the Drosophila melanogaster DAT mutant dDAT-G108Q, which phenocopies the fumin/sleepless DAT-knockout. Treatment with noribogaine and/or HSP70 inhibitor pifithrin-μ restored folding of, and dopamine transport by, dDAT-G108Q, its axonal delivery and normal sleep time in mutant flies. The possibility of functional rescue of misfolded DATs in living flies by pharmacochaperoning grants new therapeutic prospects in the remedy of folding diseases, not only in hDAT, but also in other SLC6 transporters, in particular mutants of the creatine transporter-1, which give rise to X-linked mental retardation.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.