NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
Protein homeostazı (proteostaz), yanlış katlanmış proteinlerin ve bunların agregalarının protein kalite kontrolü (PQC) ile zamanında bozulmasını gerektirir, bunların moleküler şaperonları önemli bir bileşendir. Diğer hücre tipleriyle karşılaştırıldığında, nöronlardaki PQC özellikle zorludur, çünkü uzun uzantıları olan benzersiz bir hücresel yapıya sahiptirler. Daha da kötüsü, nöronlar postmitotiktir, yani toksik maddeleri bölünerek seyreltemez ve bu nedenle, özellikle yaşlandıkça yanlış katlanmış proteinlere karşı oldukça hassastır. PQC'deki başarısızlık genellikle Huntington hastalığı (HD), Alzheimer hastalığı (AD), Parkinson hastalığı (PD) ve prion hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklarla ilişkilidir. Aslında, birçok nörodejeneratif hastalık protein yanlış katlama bozuklukları olarak kabul edilir. Hastalıklara neden olan agregaların birikmesini önlemek için nöronlar, maruz kalan hidrofobik yüzeyler aracılığıyla yanlış katlanmış proteinleri tanıyan ve yeniden katlanmalarına yardımcı olan bir repertuar repertuardan yararlanır. Böyle bir çaba başarısız olursa, şaperonlar ubiquitin (UPS)-proteazom sistemi veya otofaji-lizozom sistemi (bundan sonra otofaji) yoluyla ölümcül olarak yanlış katlanmış proteinlerin bozulmasını kolaylaştırabilir. Eğer çözünürse, Hsp70 gibi şaperonlarla ilişkili substratlar Ub ligazları tarafından ubiquitinlenir ve proteazom kompleksi ile bozunur. KFERQ motifini taşıyan bazı yanlış katlanmış proteinler şaperon Hsc70 tarafından tanınır ve şaperon aracılı otofaji (CMA) adı verilen bir işlemle lizozomal lümene teslim edilir. İşlenmemiş kalan agregasyon eğilimli yanlış katlanmış proteinler, p62 / SQSTM-1 / Sequestozom-1 gibi adaptörler tarafından yüklerin toplandığı makrootofajiye yönlendirilir ve lizozomal bozulma için otofagoza teslim edilir. Tüm bu yeniden katlama/bozulma süreçlerinden sağ kurtulan agregalar hala doğrudan çözülebilir, yani şaperonlar tarafından ayrıştırılabilir. Çalışmalar, moleküler şaperonların patojenik semptomları nörodejenerasyona neden olan protein agregalarıyla hafiflettiğini göstermiştir. Chaperone indükleyici ilaçlar ve anti-agregasyon ilaçları, hastalık semptomları üzerindeki yararlı etkiler için aktif olarak kullanılmaktadır. Burada, şaperonların yanlış katlanmış proteinleri agregasyondan nasıl koruduğunu ve hücresel bozunma makineleri ile işbirliği içinde ölümcül derecede yanlış katlanmış proteinlerin bozulmasına aracılık ettiğini tartışıyoruz. Konular ayrıca moleküler şaperonların ekspresyonunu ve cirosunu iyileştirmek ve anti-agregasyon ilaçları geliştirmek için terapötik yaklaşımlar içerir.
Özgün kaynak özetini okuyun
Protein homeostasis (proteostasis) requires the timely degradation of misfolded proteins and their aggregates by protein quality control (PQC), of which molecular chaperones are an essential component. Compared with other cell types, PQC in neurons is particularly challenging because they have a unique cellular structure with long extensions. Making it worse, neurons are postmitotic, i.e., cannot dilute toxic substances by division, and, thus, are highly sensitive to misfolded proteins, especially as they age. Failure in PQC is often associated with neurodegenerative diseases, such as Huntington's disease (HD), Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease (PD), and prion disease. In fact, many neurodegenerative diseases are considered to be protein misfolding disorders. To prevent the accumulation of disease-causing aggregates, neurons utilize a repertoire of chaperones that recognize misfolded proteins through exposed hydrophobic surfaces and assist their refolding. If such an effort fails, chaperones can facilitate the degradation of terminally misfolded proteins through either the ubiquitin (Ub)-proteasome system (UPS) or the autophagy-lysosome system (hereafter autophagy). If soluble, the substrates associated with chaperones, such as Hsp70, are ubiquitinated by Ub ligases and degraded through the proteasome complex. Some misfolded proteins carrying the KFERQ motif are recognized by the chaperone Hsc70 and delivered to the lysosomal lumen through a process called, chaperone-mediated autophagy (CMA). Aggregation-prone misfolded proteins that remain unprocessed are directed to macroautophagy in which cargoes are collected by adaptors, such as p62/SQSTM-1/Sequestosome-1, and delivered to the autophagosome for lysosomal degradation. The aggregates that have survived all these refolding/degradative processes can still be directly dissolved, i.e., disaggregated by chaperones. Studies have shown that molecular chaperones alleviate the pathogenic symptoms by neurodegeneration-causing protein aggregates. Chaperone-inducing drugs and anti-aggregation drugs are actively exploited for beneficial effects on symptoms of disease. Here, we discuss how chaperones protect misfolded proteins from aggregation and mediate the degradation of terminally misfolded proteins in collaboration with cellular degradative machinery. The topics also include therapeutic approaches to improve the expression and turnover of molecular chaperones and to develop anti-aggregation drugs.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.