⁇ -sinüklein agregalarında kapsamlı Ser129-fosforilasyonun altında yatan mekanizmalar.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

Parkinson's disease (PD) is characterized neuropathologically by intracellular aggregates of fibrillar α-synuclein, termed Lewy bodies (LBs). Approximately 90% of α-synuclein deposited as LBs is phosphorylated at Ser129 in brains with PD. In contrast, only 4% of total α-synuclein is phosphorylated at Ser129 in brains with normal individuals. It is unclear why extensive phosphorylation occurs in the pathological process of PD. To address this issue, we investigated a mechanism and role of Ser129-phosphorylation in regulating accumulation of α-synuclein. In CHO cells, the levels of Ser129-phosphorylated soluble α-synuclein were maintained constantly to those of total α-synuclein in intracellular and extracellular spaces. In SH-SY5Y cells and rat primary cortical neurons, mitochondrial impairment by rotenone or MPP+ enhanced Ser129-phosphorylation through increased influx of extracellular Ca2+. This elevation was suppressively controlled by targeting Ser129-phosphorylated α-synuclein to the proteasome pathway. Rotenone-induced insoluble α-synuclein was also targeted by Ser129-phosphoryation to the proteasome pathway. Experiments with epoxomicin and chloroquine showed that proteasomal targeting of insoluble Ser129-phosphorylated α-synuclein was enhanced under lysosome inhibition and it reduced accumulation of insoluble total α-synuclein. However, in a rat AAV-mediated α-synuclein overexpression model, there was no difference in the number of total α-synuclein aggregates between A53T mutant and A53T plus S129A double mutant α-synuclein, although Ser129-phosphorylated α-synuclein-positive aggregates were increased in rats expressing A53T α-synuclein. These findings suggest that Ser129-phosphorylation occurs against stress conditions, which increases influx of extracellular Ca2+, and it prevents accumulation of insoluble α-synuclein by evoking proteasomal clearance complementary to lysosomal one. However, Ser129-phosphorylation may provide an ineffective signal for degradation-resistant aggregates, causing extensive phosphorylation in aggregates.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Parkinson hastalığı (PD) hücre içi fibriler ⁇ -sinüklein agregaları ile nöropatolojik olarak karakterize edilir, buna Lewy cisimleri (LB'ler) denir. LB'ler olarak biriken ⁇ -sinükleinin yaklaşık %90'ı PD'li beyinlerde Ser129'da fosforile edilir. Buna karşılık, toplam ⁇ -sinükleinin sadece% 4'ü Ser129'da normal bireylerle beyinlerde fosforile edilir. PD'nin patolojik sürecinde neden geniş fosforilasyonun meydana geldiği belirsizdir. Bu konuyu ele almak için, ⁇ -sinüklein birikiminin düzenlenmesinde Ser129-fosforilasyonun bir mekanizmasını ve rolünü araştırdık. CHO hücrelerinde, Ser129-fosforile çözünür ⁇ -sinüklein seviyeleri, hücre içi ve hücre dışı boşluklardaki toplam ⁇ -sinüklein seviyelerine sürekli olarak devam etti. SH-SY5Y hücrelerinde ve sıçan birincil kortikal nöronlarında, hücre dışı Ca2+ akışının artmasıyla, rotenon veya MPP+ tarafından mitokondriyal bozulma Ser129-fosforilasyonunu arttırdı. Bu yükselti, proteazom yoluna Ser129-fosforilatlı ⁇ -sinüklein hedef alınarak baskılanarak kontrol edildi. Rotenone indüklenen çözünmez ⁇ -sinüklein de proteazom yoluna Ser129-fosforitasyon tarafından hedef alındı. Epoksomisin ve klorokin ile yapılan deneyler, çözünmeyen Ser129-fosforillenmiş ⁇ -sinükleinin proteazomal hedeflemesinin lizozom inhibisyonu altında arttırıldığını ve çözünmeyen toplam ⁇ -sinüklein birikimini azalttığını göstermiştir. Bununla birlikte, bir fare AAV aracılı ⁇ -sinüklein overexpression modelinde, A53T mutantı ile A53T artı S129A çift mutantı ⁇ -sinüklein arasındaki toplam ⁇ -sinüklein agregalarının sayısında bir fark yoktu, ancak Ser129-fosforilatlı ⁇ -sinüklein-pozitif agregatlar A53T ⁇ -sinüklein ifade eden sıçanlarda arttı. Bu bulgular, Ser129-fosforilasyonun stres koşullarına karşı meydana geldiğini, bu da hücre dışı Ca2+ akışını arttırdığını ve lizozomal olana tamamlayıcı proteazomal klerensi ortadan kaldırarak çözünmez ⁇ -sinüklein birikimini önlediğini göstermektedir. Bununla birlikte, Ser129-fosforilasyon, bozulmaya dayanıklı agregalar için etkisiz bir sinyal sağlayabilir ve agregalarda geniş fosforilasyona neden olabilir.

İlgili konular