Yeni bileşik PBT434, Parkinson hastalığının birden fazla modelinde demir aracılı nörodejenerasyonu ve alfa-sinüklein toksisitesini önler.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

Elevated iron in the SNpc may play a key role in Parkinson's disease (PD) neurodegeneration since drug candidates with high iron affinity rescue PD animal models, and one candidate, deferirpone, has shown efficacy recently in a phase two clinical trial. However, strong iron chelators may perturb essential iron metabolism, and it is not yet known whether the damage associated with iron is mediated by a tightly bound (eg ferritin) or lower-affinity, labile, iron pool. Here we report the preclinical characterization of PBT434, a novel quinazolinone compound bearing a moderate affinity metal-binding motif, which is in development for Parkinsonian conditions. In vitro, PBT434 was far less potent than deferiprone or deferoxamine at lowering cellular iron levels, yet was found to inhibit iron-mediated redox activity and iron-mediated aggregation of α-synuclein, a protein that aggregates in the neuropathology. In vivo, PBT434 did not deplete tissue iron stores in normal rodents, yet prevented loss of substantia nigra pars compacta neurons (SNpc), lowered nigral α-synuclein accumulation, and rescued motor performance in mice exposed to the Parkinsonian toxins 6-OHDA and MPTP, and in a transgenic animal model (hA53T α-synuclein) of PD. These improvements were associated with reduced markers of oxidative damage, and increased levels of ferroportin (an iron exporter) and DJ-1. We conclude that compounds designed to target a pool of pathological iron that is not held in high-affinity complexes in the tissue can maintain the survival of SNpc neurons and could be disease-modifying in PD.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

SNpc'deki yükseltilmiş demir, yüksek demir afinite kurtarma PD hayvan modellerine sahip ilaç adayları ve bir aday olan deferirpone, son zamanlarda iki aşamalı bir klinik çalışmada etkinlik gösterdiğinden Parkinson hastalığı (PD) nörodejenerasyonunda önemli bir rol oynayabilir. Bununla birlikte, güçlü demir şelatörleri temel demir metabolizmasını pertürbize edebilir ve demir ile ilişkili hasarın sıkıca bağlı (örneğin ferritin) veya daha düşük afinite, labile, demir havuzu ile aracılık edip etmediği henüz bilinmemektedir. Burada PBT434'ün preklinik karakterizasyonunu, Parkinson koşulları için geliştirilmekte olan orta afinite metal bağlama motifini taşıyan yeni bir quinazolinone bileşiğini rapor ediyoruz. In vitro, PBT434 hücresel demir seviyelerini düşürmede deferipron veya deferoksaminden çok daha az etkiliydi, ancak demir aracılı redoks aktivitesini ve demir aracılı ⁇ -sinüklein agregasyonunu inhibe ettiği bulundu. In vivo, PBT434 doku demir depolarını normal kemirgenlerde tüketmedi, ancak substantia nigra pars compakta nöronların (SNpc) kaybını önledi, nigral ⁇ -sinüklein birikimini düşürdü ve Parkinson toksinleri 6-OHDA ve MPTP'ye maruz kalan farelerde motor performansını ve PD'nin transgenik bir hayvan modelinde (hA53T ⁇ -sinüklein) motor performansını kurtardı. Bu iyileştirmeler oksidatif hasarın azaltılmış belirteçleri ve artan ferroportin (demir ihracatçısı) ve DJ-1 seviyeleri ile ilişkiliydi. Dokudaki yüksek afinite komplekslerinde tutulmayan bir patolojik demir havuzunu hedeflemek için tasarlanan bileşiklerin SNpc nöronlarının hayatta kalmasını sağlayabileceği ve PD'de hastalık değiştirici olabileceği sonucuna varıyoruz.

İlgili konular