İnsan kaynaklı nöronlarda mitokondriyal homeostazın sinüklein kontrolü Parkinson hastalığı ile ilişkili mutasyonlarla bozulur.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

The etiology of Parkinson's disease (PD) converges on a common pathogenic pathway of mitochondrial defects in which α-Synuclein (αSyn) is thought to play a role. However, the mechanisms by which αSyn and its disease-associated allelic variants cause mitochondrial dysfunction remain unknown. Here, we analyzed mitochondrial axonal transport and morphology in human-derived neurons overexpressing wild-type (WT) αSyn or the mutated variants A30P or A53T, which are known to have differential lipid affinities. A53T αSyn was enriched in mitochondrial fractions, inducing significant mitochondrial transport defects and fragmentation, while milder defects were elicited by WT and A30P. We found that αSyn-mediated mitochondrial fragmentation was linked to expression levels in WT and A53T variants. Targeted delivery of WT and A53T αSyn to the outer mitochondrial membrane further increased fragmentation, whereas A30P did not. Genomic editing to disrupt the N-terminal domain of αSyn, which is important for membrane association, resulted in mitochondrial elongation without changes in fusion-fission protein levels, suggesting that αSyn plays a direct physiological role in mitochondrial size maintenance. Thus, we demonstrate that the association of αSyn with the mitochondria, which is modulated by protein mutation and dosage, influences mitochondrial transport and morphology, highlighting its relevance in a common pathway impaired in PD.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Parkinson hastalığının etiyolojisi (PD) mitokondriyal defektlerin ortak bir patojenik yolu üzerinde birleşir ve ⁇ -Syn'in ( ⁇ -syn) rol oynadığı düşünülmektedir. Bununla birlikte, ⁇ Syn ve hastalıkla ilişkili alelik varyantlarının mitokondriyal disfonksiyona neden olduğu mekanizmalar bilinmemektedir. Burada, insan kaynaklı nöronlarda mitokondriyal aksonal taşıma ve morfolojiyi vahşi tip (WT) ⁇ Syn veya diferansiyel lipid afinitelerine sahip olduğu bilinen mutasyona uğramış varyantları A30P veya A53T üzerinde analiz ettik. A53T ⁇ Syn mitokondriyal kesirlerde zenginleştirilmiş, önemli mitokondriyal taşıma kusurları ve parçalanma indüklenmiş, daha hafif kusurlar ise WT ve A30P tarafından ortaya çıkarılmıştır. ⁇ Syn aracılı mitokondriyal parçalanmanın WT ve A53T varyantlarındaki ifade seviyelerine bağlı olduğunu bulduk. WT ve A53T ⁇ Syn'in dış mitokondriyal membrana hedefli olarak verilmesi parçalanmayı daha da artırırken, A30P yapmadı. Membran birliği için önemli olan ⁇ Syn'in N-terminal alanını bozmak için genomik düzenleme, füzyon-fizyon protein seviyelerinde değişiklik olmadan mitokondriyal uzama ile sonuçlandı ve ⁇ Syn'in mitokondriyal boyut bakımında doğrudan fizyolojik bir rol oynadığını düşündürdü. Bu nedenle, protein mutasyonu ve dozajı ile modüle edilen mitokondri ile syn ilişkisinin mitokondriyal taşıma ve morfolojiyi etkilediğini, PD'de bozulmuş ortak bir yoldaki alaka düzeyinin altını çizdiğini gösteriyoruz.

İlgili konular