Parkinson hastalığının fare modelinde ⁇ -sinüklein tarafından indüklenen erken sinaptik disfonksiyon.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

Evidence suggests that synapses are affected first in Parkinson's disease (PD). Here, we tested the claim that pathological accumulation of α-synuclein, and subsequent synaptic disruption, occur in absence of dopaminergic neuron loss in PD. We determined early synaptic changes in rats that overexpress human α-synuclein by local injection of viral-vectors in midbrain. We aimed to achieve α-synuclein levels sufficient to induce terminal pathology without significant loss of nigral neurons. We tested synaptic disruption in vivo by analyzing motor defects and binding of a positron emission tomography (PET) radioligand to the vesicular monoamine transporter 2, (VMAT2), [11C]dihydrotetrabenazine (DTBZ). Animals overexpressing α-synuclein had progressive motor impairment and, 12 weeks post-surgery, showed asymmetric in vivo striatal DTBZ binding. The PET images matched ligand binding in post-mortem tissue, and histological markers of dopaminergic integrity. Histology confirmed the absence of nigral cell death with concomitant significant loss of striatal terminals. Progressive aggregation of proteinase-K resistant and Ser129-phosphorylated α-synuclein was observed in dopaminergic terminals, in dystrophic swellings that resembled axonal spheroids and contained mitochondria and vesicular proteins. In conclusion, pathological α-synuclein in nigro-striatal axonal terminals leads to early axonal pathology, synaptic disruption, dysfunction of dopaminergic neurotransmission, motor impairment, and measurable change of VMAT2 in the absence of cell loss.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Kanıtlar, sinapsların Parkinson hastalığında (PD) ilk olarak etkilendiğini göstermektedir. Burada, ⁇ -sinükleinin patolojik birikiminin ve ardından sinaptik bozulmanın PD'de dopaminerjik nöron kaybının yokluğunda meydana geldiği iddiasını test ettik. Farelerde insan ⁇ -sinükleini aşırı eksprese eden erken sinaptik değişiklikleri orta beyinde viral-vektörlerin lokal enjeksiyonu ile belirledik. Önemli miktarda nitral nöron kaybı olmadan terminal patolojiyi indüklemek için yeterli ⁇ -sinüklein seviyelerine ulaşmayı amaçladık. Veziküler monoamin taşıyıcı 2, (VMAT2), [11C]dihidrotetrabenazine (DTBZ) için motor kusurlarını ve bir pozitron emisyon tomografisi (PET) radyoligandının bağlanmasını analiz ederek vivoda sinaptik bozulmayı test ettik. ⁇ -sinüklein aşırı eksprese eden hayvanlar progresif motor bozukluğuna sahipti ve ameliyat sonrası 12 hafta, vivo striatal DTBZ bağlanmasında asimetrik olduğunu gösterdi. PET görüntüleri, ölüm sonrası dokuda ligand bağlanması ve dopaminerjik bütünlüğün histolojik belirteçleri ile eşleşti. Histoloji, sinir hücresi ölümünün eşlik eden önemli striatal terminal kaybı ile birlikte olmadığını doğruladı. Proteinaz-K dirençli ve Ser129-fosforilatlı ⁇ -sinükleinin progresif agregasyonu dopaminerjik terminallerde, aksonal sferoidlere benzeyen ve mitokondri ve veziküler proteinleri içeren distrofik şişliklerde gözlenmiştir. Sonuç olarak, nigro-straital aksonal terminallerdeki patolojik ⁇ -sinüklein, hücre kaybının yokluğunda erken aksonal patolojiye, sinaptik bozulmaya, dopaminerjik nörotransmisyon bozukluğuna, motor bozukluğuna ve VMAT2'nin ölçülebilir değişimine yol açar.

İlgili konular