Selective LRRK2 kinase inhibition reduces phosphorylation of endogenous Rab10 and Rab12 in human peripheral mononuclear blood cells.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Lösin bakımından zengin tekrar kinaz 2 (LRRK2) genindeki genetik varyasyon, ailesel ve sporadik Parkinson hastalığı (PD) riski ile ilişkilidir. LRRK2 inhibitörlerinin kinaz aktivitesi için PD biyobelirteçlerinde hastalık değiştirici tedavi olarak klinik gelişimini desteklemek için, hedef nişan ve kinaz inhibisyonu ön koşullu araçlardır. LRRK2 inhibitörü Lu AF58786 ile tedavi edilen insan periferik mononükleer kan hücreleri (PBMC'ler) üzerinde yapılan kombine bir proteomik ve fosfoproteomik çalışmada, bir dizi putatif biyobelirteç tanımlanmıştır. Fosfo-site hitleri arasında bilinen LRRK2 sitelerinin yanı sıra insan Rab10 ve Rab12'de iki fosfo-site vardı. İnsan Rab10 ve insan Rab12'nin sırasıyla Thr73 ve Ser106 konumlarında LRRK2 bağımlı fosforilasyonu HEK293'te doğrulandı ve daha da önemlisi, Rab10-pThr73 inhibisyonu, iki ayrı LRRK2 inhibitörünü kullanarak bağışıklık uyarılmış insan PBMC'lerinde doğrulandı. Buna ek olarak, uyarıcı olmayan insan PBMC'lerinde LRRK2'nin iki ayrı LRRK2 inhibitör bileşiği ile akut inhibisyonu, Rab10-Thr73 fosforilasyonunu, görünüşte IC50'nin LRRK2-pSer935'teki IC50'lere eşdeğer olan konsantrasyona bağlı bir şekilde azalttı. İnsan PBMC'lerinde bir LRRK2 inhibisyon belirteci olarak Thr73'te fosforile edilen Rab10'un tanımlanması, PD'de LRRK2 kinaz inhibisyonunun hastalık değiştirici bir tedavi ilkesi olarak değerlendirilen klinik çalışmalarda Rab10-pThr73 seviyelerini ölçen tahlillerin dahil edilmesini kuvvetle desteklemektedir.

Özgün kaynak özetini okuyun

Genetic variation in the leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) gene is associated with risk of familial and sporadic Parkinson's disease (PD). To support clinical development of LRRK2 inhibitors as disease-modifying treatment in PD biomarkers for kinase activity, target engagement and kinase inhibition are prerequisite tools. In a combined proteomics and phosphoproteomics study on human peripheral mononuclear blood cells (PBMCs) treated with the LRRK2 inhibitor Lu AF58786 a number of putative biomarkers were identified. Among the phospho-site hits were known LRRK2 sites as well as two phospho-sites on human Rab10 and Rab12. LRRK2 dependent phosphorylation of human Rab10 and human Rab12 at positions Thr73 and Ser106, respectively, was confirmed in HEK293 and, more importantly, Rab10-pThr73 inhibition was validated in immune stimulated human PBMCs using two distinct LRRK2 inhibitors. In addition, in non-stimulated human PBMCs acute inhibition of LRRK2 with two distinct LRRK2 inhibitor compounds reduced Rab10-Thr73 phosphorylation in a concentration-dependent manner with apparent IC50's equivalent to IC50's on LRRK2-pSer935. The identification of Rab10 phosphorylated at Thr73 as a LRRK2 inhibition marker in human PBMCs strongly support inclusion of assays quantifying Rab10-pThr73 levels in upcoming clinical trials evaluating LRRK2 kinase inhibition as a disease-modifying treatment principle in PD.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.