Hexokinases link DJ-1 to the PINK1/parkin pathway.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc0

Erken başlangıçlı Parkinson hastalığı PINK1, parkin ve DJ-1'deki varyantlardan kaynaklanır. PINK1 ve parkin, mitokondri bütünlüğünü koruyan yollarda çalışır, ancak DJ-1'in işlevi ve PINK1 ve parkin ile nasıl ilişkili olduğu iyi anlaşılamamıştır.DJ-1'den yoksun kemirgen beyinlerindeki protein, RNA ve metabolit düzeyindeki değişiklikleri analiz etmek için tarafsız yüksek içerikli ekranlar dizisi kullanılmıştır. Sonuçlar hedeflenen yaklaşımlar kullanılarak doğrulandı ve hücresel tahliller ilgili mekanizmaları araştırmak için gerçekleştirildi.SonuçlarBiz hem sıçan hem de fare beyinlerinde, DJ-1 nakavt sitosolde heksokinaz 1 yaş bağımlı birikimi ile sonuçlanır, mitokondride normal konumundan uzakta, daha sonra in vivo glikoz metabolizmasının poliol yolunun aktivasyonu ile. Hem beyinde hem de kültürlü hücrelerde DJ-1 eksikliği, kinaz AKT'yi antagonize eden fosfataz PTEN birikimi ile ilişkilidir. Hücrelerde, AKT (MK2206) inhibitörünün eklenmesi veya mitokondriden heksokinazların ayrıştırılması için bir peptid eklenmesi, mitokondri bütünlüğünü korumak için çalışan PINK1 / parkin yolunu inhibe eder.KonklüzyonHeksokinazlar, erken başlangıç Parkinson hastalığının üç ana genetik nedeni arasında önemli bir bağlantıdır. Yaşlanma, deregülasyonlu besin algılama ile ilişkili olduğundan, bu sonuçlar DJ-1'in neden yaşa bağlı hastalıkla ilişkili olduğunu açıklamaya yardımcı olur.

Özgün kaynak özetini okuyun

BackgroundEarly onset Parkinson's disease is caused by variants in PINK1, parkin, and DJ-1. PINK1 and parkin operate in pathways that preserve mitochondrial integrity, but the function of DJ-1 and how it relates to PINK1 and parkin is poorly understood.MethodsA series of unbiased high-content screens were used to analyze changes at the protein, RNA, and metabolite level in rodent brains lacking DJ-1. Results were validated using targeted approaches, and cellular assays were performed to probe the mechanisms involved.ResultsWe find that in both rat and mouse brains, DJ-1 knockout results in an age-dependent accumulation of hexokinase 1 in the cytosol, away from its usual location at the mitochondria, with subsequent activation of the polyol pathway of glucose metabolism in vivo. Both in the brain and in cultured cells, DJ-1 deficiency is associated with accumulation of the phosphatase PTEN that antagonizes the kinase AKT. In cells, addition of an inhibitor of AKT (MK2206) or addition of a peptide to dissociate association of hexokinases from mitochondria both inhibit the PINK1/parkin pathway, which works to maintain mitochondrial integrity.ConclusionHexokinases are an important link between three major genetic causes of early onset Parkinson's disease. Because aging is associated with deregulated nutrient sensing, these results help explain why DJ-1 is associated with age-dependent disease.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.