LRRK2 mutasyon taşıyıcılarında beyin kaynaklı ve periferik ekzomlarda yükseltilmiş LRRK2 otofosforilasyon.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

Missense mutations in the leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) gene can cause late-onset Parkinson disease (PD). LRRK2 mutations increase LRRK2 kinase activities that may increase levels of LRRK2 autophosphorylation at serine 1292 (pS1292) and neurotoxicity in model systems. pS1292-LRRK2 protein can be packaged into exosomes and measured in biobanked urine. Herein we provide evidence that pS1292-LRRK2 protein is robustly expressed in cerebral spinal fluid (CSF) exosomes. In a novel cohort of Norwegian subjects with and without the G2019S-LRRK2 mutation, with and without PD, we quantified levels of pS1292-LRRK2, total LRRK2, and other exosome proteins in urine from 132 subjects and in CSF from 82 subjects. CSF and urine were collected from the same morning clinic visit in 55 of the participants. We found that total LRRK2 protein concentration was similar in exosomes purified from either CSF or urine but the levels did not correlate. pS1292-LRRK2 levels were higher in urinary exosomes from male and female subjects with a LRRK2 mutation. Male LRRK2 mutation carriers without PD had intermediate pS1292-LRRK2 levels compared to male carriers with PD and controls. However, female LRRK2 mutation carriers without PD had the same pS1292-LRRK2 levels compared to female carriers with PD. pS1292-LRRK2 levels in CSF exosomes were near saturated in most subjects, ten-fold higher on average than pS1292-LRRK2 levels in urinary exosomes, irrespective of LRRK2 mutation status or PD diagnosis. These results provide insights into the effects of LRRK2 mutations in both the periphery and brain in a well-characterized clinical population and show that LRRK2 protein in brain exosomes may be much more active than in the periphery in most subjects.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Lösin bakımından zengin tekrar kinaz 2 (LRRK2) genindeki eksik mutasyonlar geç başlangıçlı Parkinson hastalığına (PD) neden olabilir. LRRK2 mutasyonları LRRK2 kinaz aktivitesini arttırarak serin 1292'de (pS1292) LRRK2 otofosforilasyon ve model sistemlerde nörotoksisite seviyelerini artırabilir. pS1292-LRRK2 proteini ekzozomlara paketlenebilir ve biyobankalı idrarla ölçülebilir. Burada pS1292-LRRK2 proteininin beyin omurilik sıvısı (CSF) ekzomlarında güçlü bir şekilde ifade edildiğine dair kanıtlar sunuyoruz. G2019S-LRRK2 mutasyonu olan ve olmayan Norveçli deneklerin yeni bir kohortunda, PD ile ve PD olmadan, 132 denekten idrarda ve 82 denekten CSF'de pS1292-LRRK2, toplam LRRK2 ve diğer ekzozozom proteinlerinin seviyelerini ölçtük. Katılımcıların 55'inde aynı sabah klinik ziyaretinden CSF ve idrar toplandı. Toplam LRRK2 protein konsantrasyonunun CSF veya idrardan saflaştırılmış ekzozozomlarda benzer olduğunu, ancak seviyelerin ilişkili olmadığını bulduk. pS1292-LRRK2 seviyeleri, LRRK2 mutasyonu olan erkek ve kadın deneklerden idrar ekzomlarında daha yüksekti. PD'siz erkek LRRK2 mutasyon taşıyıcıları, PD ve kontrolleri olan erkek taşıyıcılara kıyasla orta pS1292-LRRK2 seviyelerine sahipti. Bununla birlikte, PD'li olmayan kadın LRRK2 mutasyon taşıyıcıları, PD'li kadın taşıyıcılara kıyasla aynı pS1292-LRRK2 seviyelerine sahipti. pS1292-LRRK2 düzeyleri, çoğu konuda doymuş, idrar ekzomlarında ortalama pS1292-LRRK2 seviyelerinden on kat daha yüksekti, LRRK2 mutasyon durumu veya PD teşhisine bakılmaksızın. Bu sonuçlar, hem periferideki hem de beyindeki LRRK2 mutasyonlarının iyi karakterize edilmiş bir klinik popülasyondaki etkileri hakkında bilgi sağlar ve beyin ekzomlarındaki LRRK2 proteininin çoğu denekte periferidekinden çok daha aktif olabileceğini gösterir.

İlgili konular