NeuralCipher Araştırma özeti
Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by
alfa-sinüklein (alfaS), kendi kendine alfa-helikal oligomer türlerine ve daha sonra Parkinson hastalığının gelişimi sırasında intranöronal inklüzyonlarda biriken daha büyük çözünmez amiloid fibrillere katılan küçük bir proteindir. AlfaS oligomerlerinin ve fibrillerinin toksisitesi uzun süredir tartışılmaktadır ve daha yeni veriler her iki türün de nörodejenerasyonu tetikleyebileceğini öne sürmektedir. Bununla birlikte, bu verilerin çoğu, genellikle in vitro olarak önceden monte edilen oligomer ve agregalar arasındaki yapı farklılıklarına dayansa da, in vivo durumu, alfaS türlerinin konformasyonlarından ziyade biriktiği daha karmaşık ve hücre altı yerler olabilir. Bu gözlem doğrultusunda, alfaS oligomerlerinin ve agregalarının in vivo'daki endoplazmik retikulum/mikrozomlar (ER/M) membranı ile ilişkili olduğunu ve ER/M seviyesindeki çözünür alfaS oligomerlerinin birikmesinin alfa-sinükleinopatilerinin bir fare modelinde nöronal dejenerasyondan önce geldiğini gösterdik. Bu yazıda ER/M membranı ile ilişkili alfaS türlerinin biyokimyasal ve fonksiyonel özelliklerini araştırarak bir adım daha attık. Mikrozomal olmayan ilişkili alfaS (P10) ile karşılaştırıldığında, ER / M ilişkili alfaS havuzunun, artan agregasyon, N- ve C-terminal trankasyonlar ve serine 129'daki fosforilasyon gibi spesifik biyokimyasal özelliklere sahip benzersiz bir oligomer ve agrega popülasyonu olduğunu bulduk. Dahası, murin birincil nöronlara uygulandığında, hastalıklı A53T insan alfaS transgenik farelerden izole edilen ER / M ile ilişkili alfaS türleri, nöronal değişiklikleri zaman ve doza bağlı bir şekilde indükledi. Aslında hastalıklı farelerden birincil kültürlere kadar az miktarda ER/M ilişkili alfaS türünün eklenmesi, neurites boyunca boncuk benzeri yapıların veya fibröz alfaS agregalarının dizilerinin oluşumunu, ara sıra tüm süreci kapsayan veya soma seviyesinde lokalize olmasını indükledi. Aynı hastalıklı farelerden P10 kesirleri ile karşılaştırıldığında, sadece yüksek miktarda uygulandığında kıt ve küçük punkta oluşumuna neden olmuştur. Dahası, hastalıklı ve daha şaşırtıcı bir şekilde, presemptomatik farelerden elde edilen P100 / M kesirlerinin miktarının arttırılması, nöronların alfaS yüksek moleküler ağırlıkta (HMW) türlerin ER / M kesirleri ile immünosepled edildiğinde önlenen önemli bir nöronal ölüm seviyesini indükledi. Bu veriler, alfaS HMW türlerinin iki farklı popülasyonunun canlı olarak varlığına dair ilk kanıtları sağlar ve alfaS toksik özelliklerinin elde edilmesi için gerekli bir adım olarak ER/M membranına ışık tutar.
Özgün kaynak özetini okuyun
α-synuclein (αS) is a small protein that self-aggregates into α-helical oligomer species and subsequently into larger insoluble amyloid fibrils that accumulate in intraneuronal inclusions during the development of Parkinson's disease. Toxicity of αS oligomers and fibrils has been long debated and more recent data are suggesting that both species can induce neurodegeneration. However while most of these data are based on differences in structure between oligomer and aggregates, often preassembled in vitro, the in vivo situation might be more complex and subcellular locations where αS species accumulate, rather than their conformation, might contribute to enhanced toxicity. In line with this observation, we have shown that αS oligomers and aggregates are associated with the endoplasmic reticulum/microsomes (ER/M) membrane in vivo and how accumulation of soluble αS oligomers at the ER/M level precedes neuronal degeneration in a mouse model of α-synucleinopathies. In this paper we took a further step, investigating the biochemical and functional features of αS species associated with the ER/M membrane. We found that by comparison with non-microsomal associated αS (P10), the ER/M-associated αS pool is a unique population of oligomers and aggregates with specific biochemical traits such as increased aggregation, N- and C-terminal truncations and phosphorylation at serine 129. Moreover, when administered to murine primary neurons, ER/M-associated αS species isolated from diseased A53T human αS transgenic mice induced neuronal changes in a time- and dose-dependent manner. In fact the addition of small amounts of ER/M-associated αS species from diseased mice to primary cultures induced the formation of beads-like structures or strings of fibrous αS aggregates along the neurites, occasionally covering the entire process or localizing at the soma level. By comparison treatment with P10 fractions from the same diseased mice resulted in the formation of scarce and small puncta only when administered at high amount. Moreover, increasing the amount of P100/M fractions obtained from diseased and, more surprisingly, from presymptomatic mice induced a significant level of neuronal death that was prevented when neurons were treated with ER/M fractions immunodepleted of αS high molecular weight (HMW) species. These data provide the first evidence of the existence of two different populations of αS HMW species in vivo, putting the spotlight on the association to ER/M membrane as a necessary step for the acquisition of αS toxic features.
Bilimsel değerlendirme
Araştırma sorusu
Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.
Yöntem ve örneklem
Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.
Temel bulgular
Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.
Sınırlılıklar
Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.
Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.