Tau protein varyantları arasındaki prion benzeri tohumlama ve agregasyondaki belirgin farklılıklar, tüopatlar hakkında mekanistik anlayışlar sağlar.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

The accumulation of aberrantly aggregated MAPT (microtubule-associated protein Tau) defines a spectrum of tauopathies, including Alzheimer's disease. Mutations in the MAPT gene cause frontotemporal dementia with Parkinsonism linked to chromosome 17 (FTDP-17), characterized by neuronal pathological Tau inclusions in the form of neurofibrillary tangles and Pick bodies and in some cases glial Tau pathology. Increasing evidence points to the importance of prion-like seeding as a mechanism for the pathological spread in tauopathy and other neurodegenerative diseases. Herein, using a cell culture model, we examined a multitude of genetic FTDP-17 Tau variants for their ability to be seeded by exogenous Tau fibrils. Our findings revealed stark differences between FTDP-17 Tau variants in their ability to be seeded, with variants at Pro301 and Ser320 showing robust aggregation with seeding. Similarly, we elucidated the importance of certain Tau protein regions and unique residues, including the role of Pro301 in inhibiting Tau aggregation. We also revealed potential barriers in cross-seeding between three-repeat and four-repeat Tau isoforms. Overall, these differences alluded to potential mechanistic differences between wildtype and FTDP-17 Tau variants, as well as different Tau isoforms, in influencing Tau aggregation. Furthermore, by combining two FTDP-17 Tau variants (either P301L or P301S with S320F), we generated aggressive models of tauopathy that do not require exogenous seeding. These models will allow for rapid screening of potential therapeutics to alleviate Tau aggregation without the need for exogenous Tau fibrils. Together, these studies provide novel insights in the molecular determinants that modulate Tau aggregation.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Aberrantly agrega edilmiş MAPT (mikrotübüle bağlı protein Tau) birikimi, Alzheimer hastalığı da dahil olmak üzere bir dizi tüopatiyi tanımlar. MAPT genindeki mutasyonlar, kromozom 17'ye (FTDP-17) bağlı Parkinsonizm ile frontotemporal demansa neden olur, nöronal patolojik Tau inklüzyonları ile karakterize nörofibriler karışıklıklar ve Pick cisimleri ve bazı durumlarda glial Tau patolojisi. Artan kanıtlar, prion benzeri tohumlamanın, tauopati ve diğer nörodejeneratif hastalıklarda patolojik yayılma için bir mekanizma olarak önemini göstermektedir. Burada, bir hücre kültürü modeli kullanarak, eksojen Tau fibrilleri tarafından tohumlanma yetenekleri için çok sayıda genetik FTDP-17 Tau varyantı inceledik. Bulgularımız, FTDP-17 Tau varyantları arasında tohumlanma yeteneklerinde belirgin farklılıklar olduğunu, Pro301 ve Ser320'deki varyantların tohumlama ile sağlam bir agregasyon gösterdiğini ortaya koydu. Benzer şekilde, bazı Tau protein bölgelerinin ve benzersiz artıkların önemini, Pro301'in Tau agregasyonunun inhibe edilmesindeki rolü de dahil olmak üzere açıkladık. Ayrıca üç tekrarlı ve dört tekrarlı Tau izoformları arasındaki çapraz tohumlamada potansiyel engelleri ortaya çıkardık. Genel olarak, bu farklılıklar, vahşi tip ve FTDP-17 Tau varyantları arasındaki potansiyel mekanistik farklılıkların yanı sıra, Tau agregasyonunu etkilemede farklı Tau izoformları ile ilgiliydi. Ayrıca, iki FTDP-17 Tau varyantını (P301L veya P301S ile S320F) birleştirerek, eksojen tohumlama gerektirmeyen agresif tauopati modelleri ürettik. Bu modeller, eksojen Tau fibrillerine ihtiyaç duymadan Tau agregasyonunu hafifletmek için potansiyel terapötiklerin hızlı bir şekilde taranmasına izin verecektir. Birlikte, bu çalışmalar Tau agregasyonunu modüle eden moleküler determinantlarda yeni bilgiler sağlar.

İlgili konular