Nöronal kompleks I eksikliği Parkinson hastalığı beyni boyunca ortaya çıkar, ancak nörodejenerasyon veya mitokondriyal DNA hasarı ile ilişkili değildir.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

Mitochondrial complex I deficiency occurs in the substantia nigra of individuals with Parkinson's disease. It is generally believed that this phenomenon is caused by accumulating mitochondrial DNA damage in neurons and that it contributes to the process of neurodegeneration. We hypothesized that if these theories are correct, complex I deficiency should extend beyond the substantia nigra to other affected brain regions in Parkinson's disease and correlate tightly with neuronal mitochondrial DNA damage. To test our hypothesis, we employed a combination of semiquantitative immunohistochemical analyses, Western blot and activity measurements, to assess complex I quantity and function in multiple brain regions from an extensively characterized population-based cohort of idiopathic Parkinson's disease (n = 18) and gender and age matched healthy controls (n = 11). Mitochondrial DNA was assessed in single neurons from the same areas by real-time PCR. Immunohistochemistry showed that neuronal complex I deficiency occurs throughout the Parkinson's disease brain, including areas spared by the neurodegenerative process such as the cerebellum. Activity measurements in brain homogenate confirmed a moderate decrease of complex I function, whereas Western blot was less sensitive, detecting only a mild reduction, which did not reach statistical significance at the group level. With the exception of the substantia nigra, neuronal complex I loss showed no correlation with the load of somatic mitochondrial DNA damage. Interestingly, α-synuclein aggregation was less common in complex I deficient neurons in the substantia nigra. We show that neuronal complex I deficiency is a widespread phenomenon in the Parkinson's disease brain which, contrary to mainstream theory, does not follow the anatomical distribution of neurodegeneration and is not associated with the neuronal load of mitochondrial DNA mutation. Our findings suggest that complex I deficiency in Parkinson's disease can occur independently of mitochondrial DNA damage and may not have a pathogenic role in the neurodegenerative process.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Mitokondriyal kompleks I eksikliği, Parkinson hastalığı olan bireylerin substantia nigrasında ortaya çıkar. Genellikle bu fenomenin nöronlarda mitokondriyal DNA hasarının birikmesinden kaynaklandığı ve nörodejenerasyon sürecine katkıda bulunduğu düşünülmektedir. Bu teoriler doğruysa, kompleks I eksikliğinin substantia nigranın ötesine Parkinson hastalığındaki diğer etkilenen beyin bölgelerine uzanması ve nöronal mitokondriyal DNA hasarı ile sıkı bir şekilde ilişkili olması gerektiğini varsaymıştık. Hipotezimizi test etmek için, idiyopatik Parkinson hastalığının (n = 18) popülasyon temelli kohortundan çoklu beyin bölgelerinde karmaşık I miktarını ve fonksiyonunu değerlendirmek için yarıkantitatif immünohistokimyasal analizler, Western blot ve aktivite ölçümlerinin bir kombinasyonunu kullandık ve cinsiyet ve yaş eşleşti sağlıklı kontroller (n = 11). Mitokondriyal DNA, aynı bölgelerdeki tek nöronlarda gerçek zamanlı PCR ile değerlendirildi. İmmünohistokimya, beyincik gibi nörodejeneratif sürecin bağışladığı alanlar da dahil olmak üzere, Parkinson hastalığı beyninde nöronal kompleks I eksikliğinin meydana geldiğini göstermiştir. Beyin homojenatında aktivite ölçümleri, karmaşık I fonksiyonunun orta derecede azaldığını doğruladı, oysa Western blot daha az hassastı, grup düzeyinde istatistiksel öneme ulaşamayan sadece hafif bir azalma tespit etti. Substantia nigra hariç, nöronal kompleks I kaybı, somatik mitokondriyal DNA hasarının yükü ile hiçbir korelasyon göstermedi. İlginç bir şekilde, ⁇ -sinüklein agregasyonu, substantia nigra'daki karmaşık I eksikliği nöronlarında daha az yaygındı. Nöronal kompleks I eksikliğinin Parkinson hastalığı beyninde yaygın bir fenomen olduğunu, ana akım teorinin aksine, nörodejenerasyonun anatomik dağılımını takip etmediğini ve mitokondriyal DNA mutasyonunun nöronal yükü ile ilişkili olmadığını gösteriyoruz. Bulgularımız, Parkinson hastalığındaki karmaşık I eksikliğinin mitokondriyal DNA hasarından bağımsız olarak ortaya çıkabileceğini ve nörodejeneratif süreçte patojenik bir role sahip olamayacağını göstermektedir.

İlgili konular