Repositioning drugs by targeting network modules: a Parkinson's disease case study.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

BackgroundMuch çabası, bugüne kadar ilaçlar ve tek hedefler arasındaki belirli mekanizmaların keşfedilmesine ayrılmıştır. Bununla birlikte, biyolojik sistemler iç ortamı sağlam bir şekilde kontrol eden fonksiyonel ağlar düzeyinde homeostaziyi korudukça, bu tür ağlar genellikle ağın tek bir üyesinin kaybını veya bozulmasını önlemek için tasarlanmış çok sayıda gereksiz mekanizma içerir. Bu nedenle, tek hedefler yerine düzensiz yolları veya süreçleri hedef alan terapötiklerin araştırılması, Parkinson Hastalığı (PD) gibi karmaşık hastalıkların patolojisiyle daha ilgili biyolojik organizasyon düzeyinde işlev gören ajanları belirleyebilir. PD'deki genom çapında dernek çalışmaları (GWAS), hastalığın duyarlılığının altında yatan ortak varyantları tespit ederken, gen ekspresyonu mikroarray verileri genom çapında transkripsiyonel profiller sağlar. Bu genomik çalışmalar, PD fenotipine yol açan sinyal yollarında ve aşağı yönlü biyokimyasal mekanizmalarda işlev bozukluğuna neden olan akıntı pertürbasyonlarını örnekleyebilir. PD'ye özgü bir gen ekspresyon modülü seviyesinde hareket eden ilaçların, polijenik hastalıklarda tek bir geni hedefleme ile ilişkili etkinlik eksikliğinin üstesinden gelebileceğini varsayıyoruz. Böylece, bu yaklaşım PD gibi insan hastalıklarında modül tabanlı ilaç keşfi için umut verici yeni bir yönü temsil eder.SonuçlarBiz üç beyin bölgesini temsil eden dokulardan gen eş-ifade modülleri ile GWAS verilerini entegre eden bir çerçeve inşa-ön gyrus, yan substantia, ve PD hastalarında medial substantia. R'de ağırlıklı gen korelasyon ağ analizi (WGCNA) yazılım paketini kullanarak, bir GWAS PD'den gelen verilerin zenginleştirme analizini yaptık. Bu, aşırı temsil edilen iki PD'ye özgü gen eş-ifade ağ modülünün tanımlanmasına yol açtı: 449 gen içeren Brown Modülü (Br) ve 905 gen içeren Turkuaz modülü (T). Daha fazla zenginleştirme analizi, Br modülü içinde dört fonksiyonel yol (hücresel solunum, hücre içi taşıma, elektrokimyasal gradyan ve mikrotübüle dayalı harekete karşı enerji birleştirilmiş proton taşıma) ve T modülünde (M-fazı) bir fonksiyonel yol tanımladı. Daha sonra, ilaç-protein düzenleyici ilişki veritabanlarını (DMAP) kullandık ve Br ve T modülleri boyunca gen ifadesini normal seviyeye geri getirebilecek tüm aday ilaçları değerlendirmek için bir İlaç Etkisi Sum Puanı (DESS) geliştirdik. 12 en yüksek DESS puanına sahip ilaçlar arasında, PD için potansiyel tedaviler olarak 5 ve 6 potansiyel yeniden konumlandırma uygulamaları olduğu bildirilmiştir.Bu çalışmada, GWAS'tan genetik verilere dayanan bir sistem farmakoloji çerçevesi ve PD için ilaçları yeniden konumlandırmak için gen ifadesi mikroarray verileri sunuyoruz. Yenilikçi yaklaşımımız, PD yolu ve hastalık mekanizması için kritik olan ağ modüllerini tanımlamak için gen eş-ifade modüllerini biyomoleküler etkileşim ağ analizi ile bütünleştirir. İlaçların bilinen ilaç-hedef aktivite profillerine dayanan bir DESS skorundaki olumlu etkilerini ölçüyoruz. Sonuçlarımız, bu modüler yaklaşımın, PD gibi polijenik hastalıklarda kullanılmak üzere ilaçların yeniden yerleştirilmesi için umut verici olduğunu ve bugüne kadar ilaç yeniden konumlandırma yaklaşımlarında engellenen gen hedefinin zorluklarını ele alabileceğini göstermektedir.

Özgün kaynak özetini okuyun

BackgroundMuch effort has been devoted to the discovery of specific mechanisms between drugs and single targets to date. However, as biological systems maintain homeostasis at the level of functional networks robustly controlling the internal environment, such networks commonly contain multiple redundant mechanisms designed to counteract loss or perturbation of a single member of the network. As such, investigation of therapeutics that target dysregulated pathways or processes, rather than single targets, may identify agents that function at a level of the biological organization more relevant to the pathology of complex diseases such as Parkinson's Disease (PD). Genome-wide association studies (GWAS) in PD have identified common variants underlying disease susceptibility, while gene expression microarray data provide genome-wide transcriptional profiles. These genomic studies can illustrate upstream perturbations causing the dysfunction in signaling pathways and downstream biochemical mechanisms leading to the PD phenotype. We hypothesize that drugs acting at the level of a gene expression module specific to PD can overcome the lack of efficacy associated with targeting a single gene in polygenic diseases. Thus, this approach represents a promising new direction for module-based drug discovery in human diseases such as PD.ResultsWe built a framework that integrates GWAS data with gene co-expression modules from tissues representing three brain regions-the frontal gyrus, the lateral substantia, and the medial substantia in PD patients. Using weighted gene correlation network analysis (WGCNA) software package in R, we conducted enrichment analysis of data from a GWAS of PD. This led to the identification of two over-represented PD-specific gene co-expression network modules: the Brown Module (Br) containing 449 genes and the Turquoise module (T) containing 905 genes. Further enrichment analysis identified four functional pathways within the Br module (cellular respiration, intracellular transport, energy coupled proton transport against the electrochemical gradient, and microtubule-based movement), and one functional pathway within the T module (M-phase). Next, we utilized drug-protein regulatory relationship databases (DMAP) and developed a Drug Effect Sum Score (DESS) to evaluate all candidate drugs that might restore gene expression to normal level across the Br and T modules. Among the drugs with the 12 highest DESS scores, 5 had been reported as potential treatments for PD and 6 hold potential repositioning applications.ConclusionIn this study, we present a systems pharmacology framework which draws on genetic data from GWAS and gene expression microarray data to reposition drugs for PD. Our innovative approach integrates gene co-expression modules with biomolecular interaction network analysis to identify network modules critical to the PD pathway and disease mechanism. We quantify the positive effects of drugs in a DESS score that is based on known drug-target activity profiles. Our results illustrate that this modular approach is promising for repositioning drugs for use in polygenic diseases such as PD, and is capable of addressing challenges of the hindered gene target in drug repositioning approaches to date.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.