The genetic architecture of mitochondrial dysfunction in Parkinson's disease.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Mitokondriyal bozukluk, Parkinson hastalığında (PD) yer alan iyi kurulmuş bir patolojik yoldur. Mitokondriyal solunum zincirinin kompleks I'inin kusurları, sporadik PD hastalarından ölüm sonrası beyinlerde bulunmuştur. Ayrıca, hastalığa bağlı birkaç gen, PRKN, PINK1, DJ-1 ve HTRA2 gibi mitokondriyal yollara bağlanır ve mitokondriyal bozuklukla ilişkilidir. Bu fenotip, farklı seviyelerde mitokondriyal kalite kontrol makinelerinin işlev bozukluğundan kaynaklanabilir: moleküler, organeller veya hücresel. Mitokondriyal ortaya çıkan protein yanıtı moleküler düzeyi temsil eder ve çeşitli şaperonları ve proteazları içerir. Eğer kalite kontrolünün moleküler seviyesi yeterli değilse, organellar seviyesi gereklidir ve tüm işlevsiz organel veya bir kısmını ayırmak için mitofaji ve mitokondriyal türevli veziküller içerir. Sadece bozukluk çok şiddetli olduğunda, apoptoz yoluyla hücre ölümüne yol açar, bu da hücresel kalite kontrol seviyesini tanımlar. Burada, şu anda bilinen PD bağlantılı genetik varyantların farklı mitokondrial kalite kontrol seviyelerine nasıl müdahale ettiğini gözden geçiriyoruz. En son tespit edilen PARK loci (PARK 17-23) ve GBA, LRRK2 ve SNCA'daki bazı duyarlılık varyantlarının derecelendirilmiş risk kavramını tartışıyoruz. Son olarak, HSPA9, TRAP1 ve RHOT1 gibi PD için aday genlerde ortaya çıkan nadir genetik varyant kavramı, gelecekteki hassas tıp yaklaşımlarını yönlendirecek PD'nin karmaşık genetik mimarisinin resmini tamamlar.

Özgün kaynak özetini okuyun

Mitochondrial impairment is a well-established pathological pathway implicated in Parkinson's disease (PD). Defects of the complex I of the mitochondrial respiratory chain have been found in post-mortem brains from sporadic PD patients. Furthermore, several disease-related genes are linked to mitochondrial pathways, such as PRKN, PINK1, DJ-1 and HTRA2 and are associated with mitochondrial impairment. This phenotype can be caused by the dysfunction of mitochondrial quality control machinery at different levels: molecular, organellar or cellular. Mitochondrial unfolded protein response represents the molecular level and implicates various chaperones and proteases. If the molecular level of quality control is not sufficient, the organellar level is required and involves mitophagy and mitochondrial-derived vesicles to sequester whole dysfunctional organelle or parts of it. Only when the impairment is too severe, does it lead to cell death via apoptosis, which defines the cellular level of quality control. Here, we review how currently known PD-linked genetic variants interfere with different levels of mitochondrial quality control. We discuss the graded risk concept of the most recently identified PARK loci (PARK 17-23) and some susceptibility variants in GBA, LRRK2 and SNCA. Finally, the emerging concept of rare genetic variants in candidates genes for PD, such as HSPA9, TRAP1 and RHOT1, complete the picture of the complex genetic architecture of PD that will direct future precision medicine approaches.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.