A motif within the armadillo repeat of Parkinson's-linked LRRK2 interacts with FADD to hijack the extrinsic death pathway.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Deneysel modellerde, hem in vivo hem de hücresel, Parkinson'un bağlı mutant lösin bakımından zengin tekrar kinaz 2'nin (LRRK2) aşırı ekspresyonu nöronal ölümü indüklemek için yeterlidir. Birkaç hücre ölümü ile ilişkili proteinler LRRK2 ile bağlantılı olsa da, ya protein etkileşimcileri ya da putatif substratlar olarak, nöronal ölüm kaskadının karakterizasyonu zor olmaya devam etmektedir. Bu çalışmada, LRRK2 içindeki etki alanının ilk kez FADD ile etkileşimi aracılık ettiğini ve böylece dışsal ölüm yolunun moleküler mekanizmasını aktive ettiğini haritaladık. Homoloji modellemesi ve moleküler kenetlenme yaklaşımlarını kullanarak, LRRK2'nin N-terminal armadillo tekrar bölgesinde kritik bir motif belirledik. Dahası, FADD bağlanma motifini içeren LRRK2'nin parçalarının birlikte ifade edildiğini veya bu motifin kendisinin silinmesinin FADD ile etkileşimi engellediğini ve nöroprotektif olduğunu gösteriyoruz. Ayrıca, FADD'nin aşağı akışında, mitokondriyal proteinler Bid ve Bax'ın ölüm basamaklarına alındığını ve nöronal ölüm için gerekli olduğunu gösteriyoruz. Çalışmamız, aday terapötik stratejiler tarafından potansiyel olarak hedeflenebilecek nöronal ölüm sinyal yolları içindeki birden fazla yeni noktayı tanımlar ve dışsal yolun patojenik bir bağlamda hücre içi olarak nasıl aktive edilebileceğini vurgular.

Özgün kaynak özetini okuyun

In experimental models, both in vivo and cellular, over-expression of Parkinson's linked mutant leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) is sufficient to induce neuronal death. While several cell death associated proteins have been linked to LRRK2, either as protein interactors or as putative substrates, characterization of the neuronal death cascade remains elusive. In this study, we have mapped for the first time the domain within LRRK2 that mediates the interaction with FADD, thereby activating the molecular machinery of the extrinsic death pathway. Using homology modeling and molecular docking approaches, we have identified a critical motif within the N-terminal armadillo repeat region of LRRK2. Moreover, we show that co-expression of fragments of LRRK2 that contain the FADD binding motif, or deletion of this motif itself, blocks the interaction with FADD, and is neuroprotective. We further demonstrate that downstream of FADD, the mitochondrial proteins Bid and Bax are recruited to the death cascade and are necessary for neuronal death. Our work identifies multiple novel points within neuronal death signaling pathways that could potentially be targeted by candidate therapeutic strategies and highlight how the extrinsic pathway can be activated intracellularly in a pathogenic context.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.