Kir6.1/K-ATP kanalı mikroglia fenotiplerini modüle eder: Parkinson hastalığında ima.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

Classical activation (M1 phenotype) and alternative activation (M2 phenotype) are the two polars of microglial activation states that can produce either neurotoxic or neuroprotective effects in the immune pathogenesis of Parkinson's disease (PD). Exploiting the beneficial properties of microglia cells by modulating their polarization states provides great potential for the treatment of PD. However, the mechanism that regulates microglia polarization remains elusive. Here we demonstrated that Kir6.1-containing ATP-sensitive potassium (Kir6.1/K-ATP) channel switched microglia from the detrimental M1 phenotype toward the beneficial M2 phenotype. Kir6.1 knockdown inhibited M2 polarization and simultaneously exaggerated M1 microglial inflammatory responses, while Kir6.1 overexpression promoted M2 polarization and synchronously alleviated the toxic phase of M1 microglia polarization. Furthermore, we observed that the Kir6.1 deficiency dramatically exacerbated dopaminergic neuron death companied by microglia activation in mouse model of PD. Mechanistically, Kir6.1 deficiency enhanced the activation of p38 MAPK-NF-κB pathway and increased the ratio of M1/M2 markers in the substantia nigra compacta of mouse model of PD. Suppression of p38 MAPK in vivo partially rescued the deleterious effects of Kir6.1 ablation on microglia phenotype and dopaminergic neuron death. Collectively, our findings reveal that Kir6.1/K-ATP channel modulates microglia phenotypes transition via inhibition of p38 MAPK-NF-κB signaling pathway and Kir6.1/K-ATP channel may be a promising therapeutic target for PD.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Klasik aktivasyon (M1 fenotipi) ve alternatif aktivasyon (M2 fenotipi), Parkinson hastalığının (PD) bağışıklık patogenezinde nörotoksik veya nöroprotektif etkiler üretebilen mikroglial aktivasyon durumlarının iki kutupudur. Mikroglia hücrelerinin yararlı özelliklerini polarizasyon durumlarını modüle ederek kullanmak, PD tedavisi için büyük bir potansiyel sağlar. Bununla birlikte, mikroglia polarizasyonunu düzenleyen mekanizma hala zor. Burada Kir6.1 içeren ATP duyarlı potasyum (Kir6.1/K-ATP) kanalının zararlı M1 fenotipinden yararlı M2 fenotipine doğru mikroglia değiştirdiğini gösterdik. Kir6.1 knockdown, M2 polarizasyonunu ve aynı anda abartılmış M1 mikroglial enflamatuar tepkileri inhibe ederken, Kir6.1 aşırı ifade, M2 polarizasyonunu teşvik etti ve M1 mikroglia polarizasyonunun toksik fazını eşzamanlı olarak hafifletti. Ayrıca, Kir6.1 eksikliğinin, PD'nin fare modelinde mikroglia aktivasyonu ile birlikte dopaminerjik nöron ölümünü çarpıcı bir şekilde şiddetlendirdiğini gözlemledik. Mekanistik olarak, Kir6.1 eksikliği p38 MAPK-NF- ⁇ B yolunun aktivasyonunu artırdı ve PD'nin fare modelinin substantia nigra kompaktasındaki M1/M2 belirteçlerinin oranını artırdı. P38 MAPK in vivo'nun bastırılması, Kir6.1 ablasyonunun mikroglia fenotipi ve dopaminerjik nöron ölümü üzerindeki zararlı etkilerini kısmen kurtardı. Toplu olarak, bulgularımız Kir6.1 / K-ATP kanalının p38 MAPK-NF- ⁇ B sinyal yolu ve Kir6.1 / K-ATP kanalının inhibisyonu yoluyla mikroglia fenotip geçişini modüle ettiğini ortaya koymaktadır PD için umut verici bir terapötik hedef olabilir.

İlgili konular