CXCR4 nörodejeneratif hastalıklarda rol oynar.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

Neurodegenerative diseases likely share common underlying pathobiology. Although prior work has identified susceptibility loci associated with various dementias, few, if any, studies have systematically evaluated shared genetic risk across several neurodegenerative diseases. Using genome-wide association data from large studies (total n = 82,337 cases and controls), we utilized a previously validated approach to identify genetic overlap and reveal common pathways between progressive supranuclear palsy (PSP), frontotemporal dementia (FTD), Parkinson's disease (PD) and Alzheimer's disease (AD). In addition to the MAPT H1 haplotype, we identified a variant near the chemokine receptor CXCR4 that was jointly associated with increased risk for PSP and PD. Using bioinformatics tools, we found strong physical interactions between CXCR4 and four microglia related genes, namely CXCL12, TLR2, RALB, and CCR5. Evaluating gene expression from post-mortem brain tissue, we found that expression of CXCR4 and microglial genes functionally related to CXCR4 was dysregulated across a number of neurodegenerative diseases. Furthermore, in a mouse model of tauopathy, expression of CXCR4 and functionally associated genes was significantly altered in regions of the mouse brain that accumulate neurofibrillary tangles most robustly. Beyond MAPT, we show dysregulation of CXCR4 expression in PSP, PD, and FTD brains, and mouse models of tau pathology. Our multi-modal findings suggest that abnormal signaling across a 'network' of microglial genes may contribute to neurodegeneration and may have potential implications for clinical trials targeting immune dysfunction in patients with neurodegenerative diseases.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Nörodejeneratif hastalıklar muhtemelen ortak altta yatan patobiyolojiyi paylaşır. Önceki çalışmalar çeşitli demanslarla ilişkili duyarlılık lokusu tanımlamış olsa da, eğer varsa, çalışmalar birkaç nörodejeneratif hastalıkta paylaşılan genetik riski sistematik olarak değerlendirmiştir. Büyük çalışmalardan (toplam n = 82,337 vaka ve kontroller) genom çapında ilişkilendirme verilerini kullanarak, genetik örtüşmeyi tanımlamak ve progresif supranükleer palsi (PSP), frontotemporal demans (FTD), Parkinson hastalığı (PD) ve Alzheimer hastalığı (AD) arasındaki ortak yolları ortaya çıkarmak için daha önce onaylanmış bir yaklaşım kullandık. MAPT H1 haplotipine ek olarak, PSP ve PD için artan riskle ortak olarak ilişkili olan kemokin reseptörü CXCR4'ün yakınında bir varyant tespit ettik. Biyoinformatik araçları kullanarak, CXCR4 ve dört mikroglia ilişkili gen arasında güçlü fiziksel etkileşimler bulduk, yani CXCL12, TLR2, RALB ve CCR5. Ölüm sonrası beyin dokusundan gen ekspresyonunu değerlendiren CXCR4 ve CXCR4 ile fonksiyonel olarak ilişkili mikroglial genlerin ekspresyonunun bir dizi nörodejeneratif hastalıkta düzensiz olduğunu bulduk. Ayrıca, bir fare tauopati modelinde, CXCR4'ün ifadesi ve fonksiyonel olarak ilişkili genler, fare beyninin nörofibriler düğümleri en sağlam şekilde toplayan bölgelerinde önemli ölçüde değiştirildi. MAPT'in ötesinde, PSP, PD ve FTD beyinlerinde ve tau patolojisinin fare modellerinde CXCR4 ekspresyonunun düzensizliğini gösteririz. Çok modlu bulgularımız, bir mikroglial gen ağı boyunca anormal sinyallemenin nörodejenerasyona katkıda bulunabileceğini ve nörodejeneratif hastalıkları olan hastalarda bağışıklık disfonksiyonunu hedef alan klinik denemeler için potansiyel etkileri olabileceğini göstermektedir.

İlgili konular