Adenozin A ⁇ sub>2A ⁇ /sub>-Dopamin D ⁇ sub>2 ⁇ /sub> Reseptör Heterotetramerleri ve Adenil Siklaz'ın ön çiftli kompleksleri tarafından Striatopallidal Nöronun Fonksiyonunun Temel Kontrolü.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

The central adenosine system and adenosine receptors play a fundamental role in the modulation of dopaminergic neurotransmission. This is mostly achieved by the strategic co-localization of different adenosine and dopamine receptor subtypes in the two populations of striatal efferent neurons, striatonigral and striatopallidal, that give rise to the direct and indirect striatal efferent pathways, respectively. With optogenetic techniques it has been possible to dissect a differential role of the direct and indirect pathways in mediating "Go" responses upon exposure to reward-related stimuli and "NoGo" responses upon exposure to non-rewarded or aversive-related stimuli, respectively, which depends on their different connecting output structures and their differential expression of dopamine and adenosine receptor subtypes. The striatopallidal neuron selectively expresses dopamine D2 receptors (D2R) and adenosine A2A receptors (A2AR), and numerous experiments using multiple genetic and pharmacological in vitro, in situ and in vivo approaches, demonstrate they can form A2AR-D2R heteromers. It was initially assumed that different pharmacological interactions between dopamine and adenosine receptor ligands indicated the existence of different subpopulations of A2AR and D2R in the striatopallidal neuron. However, as elaborated in the present essay, most evidence now indicates that all interactions can be explained with a predominant population of striatal A2AR-D2R heteromers forming complexes with adenylyl cyclase subtype 5 (AC5). The A2AR-D2R heteromer has a tetrameric structure, with two homodimers, which allows not only multiple allosteric interactions between different orthosteric ligands, agonists, and antagonists, but also the canonical Gs-Gi antagonistic interaction at the level of AC5. We present a model of the function of the A2AR-D2R heterotetramer-AC5 complex, which acts as an integrative device of adenosine and dopamine signals that determine the excitability and gene expression of the striatopallidal neurons. The model can explain most behavioral effects of A2AR and D2R ligands, including the psychostimulant effects of caffeine. The model is also discussed in the context of different functional striatal compartments, mainly the dorsal and the ventral striatum. The current accumulated knowledge of the biochemical properties of the A2AR-D2R heterotetramer-AC5 complex offers new therapeutic possibilities for Parkinson's disease, schizophrenia, SUD and other neuropsychiatric disorders with dysfunction of dorsal or ventral striatopallidal neurons.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Merkezi adenozin sistemi ve adenozin reseptörleri dopaminerjik nörotransmisyonun modülasyonunda temel bir rol oynar. Bu çoğunlukla, sırasıyla doğrudan ve dolaylı striatal efferent yollarına yol açan striatal efferent nöronların, striatonigral ve striatopallidal iki popülasyonunda farklı adenozin ve dopamin reseptör alt tiplerinin stratejik ko-lokalizasyonu ile elde edilir. Optogenetik tekniklerle, ödüle bağlı uyaranlara maruz kalma üzerine "Git" yanıtları ve ödüle bağlı olmayan veya gerici ilişkili uyaranlara maruz kalma üzerine "Git" yanıtları, sırasıyla farklı bağlantı çıkış yapılarına ve dopamin ve adenozin reseptör alt tiplerinin diferansiyel ifadelerine bağlı olarak, doğrudan ve dolaylı yolların diferansiyel rolünü incelemek mümkün olmuştur. Striatopallidal nöron, seçici olarak dopamin D2 reseptörlerini (D2R) ve adenozin A2A reseptörlerini (A2AR) ifade eder ve in vitro, in situ ve in vivo yaklaşımlarını kullanan çok sayıda deney, A2AR-D2R heteromerlerini oluşturabildiklerini gösterir. Başlangıçta dopamin ve adenozin reseptör ligandları arasındaki farklı farmakolojik etkileşimlerin striatopallidal nöronda A2AR ve D2R'nin farklı subpopülasyonlarının varlığını gösterdiği varsayılmıştır. Bununla birlikte, mevcut makalede ayrıntılı olarak belirtildiği gibi, çoğu kanıt şimdi tüm etkileşimlerin adenil siklaz alt tip 5 (AC5) ile kompleksler oluşturan striatal A2AR-D2R heteromerlerin baskın bir popülasyonu ile açıklanabileceğini göstermektedir. A2AR-D2R heteromer, farklı ortosterik ligandlar, agonistler ve antagonistler arasında sadece birden fazla allosterik etkileşime izin veren iki homodimer ile tetramerik bir yapıya sahiptir, aynı zamanda AC5 düzeyinde kanonik Gs-Gi antagonistik etkileşimine de sahiptir. A2AR-D2R heterotetramer-AC5 kompleksinin işlevinin bir modelini sunuyoruz, bu da striatopallidal nöronların uyarılabilirliğini ve gen ekspresyonunu belirleyen adenozin ve dopamin sinyallerinin bütünleyici bir cihazı olarak işlev görüyor. Model, kafeinin psikostimülan etkilerini de içeren A2AR ve D2R ligandlarının davranışsal etkilerini açıklayabilir. Model, başta dorsal ve ventral striatum olmak üzere farklı fonksiyonel striatal bölmeler bağlamında da tartışılmaktadır. A2AR-D2R heterotetramer-AC5 kompleksinin biyokimyasal özellikleri hakkında mevcut birikmiş bilgi, Parkinson hastalığı, şizofreni, SUD ve dorsal veya ventral striatopallidal nöronların işlev bozukluğu olan diğer nöropsikiyatrik bozukluklar için yeni terapötik olanaklar sunmaktadır.

İlgili konular