AMBRA1-Medya Mitofaji Karşıtlığı İnsan Nöroblastom SH-SY5Y Hücrelerinde Nörotoksisite ile İndüklenen Oksidatif Stres ve Apoptozu Etkiler.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

Therapeutic strategies are needed to protect dopaminergic neurons in Parkinson's disease (PD) patients. Oxidative stress caused by dopamine may play an important role in PD pathogenesis. Selective autophagy of mitochondria (mitophagy), mainly regulated by PINK1 and PARKIN, plays an important role in the maintenance of cell homeostasis. Mutations in those genes cause accumulation of damaged mitochondria, leading to nigral degeneration and early-onset PD. AMBRA1ActA is a fusion protein specifically expressed at the mitochondria, and whose expression has been shown to induce a powerful mitophagy in mammalian cells. Most importantly, the pro-autophagy factor AMBRA1 is sufficient to restore mitophagy in fibroblasts of PD patients carrying PINK1 and PARKIN mutations. In this study, we investigated the potential neuroprotective effect of AMBRA1-induced mitophagy against 6-hydroxydopamine (6-OHDA)- and rotenone-induced cell death in human neuroblastoma SH-SY5Y cells. We demonstrated that AMBRA1ActA overexpression was sufficient to induce mitochondrial clearance in SH-SY5Y cells. We found that apoptosis induced by 6-OHDA and rotenone was reversed by AMBRA1-induced mitophagy. Finally, transfection of SH-SY5Y cells with a vector encoding AMBRA1ActA significantly reduced 6-OHDA and rotenone-induced generation of reactive oxygen species (ROS). Altogether, our results indicate that AMBRA1ActA is able to induce mitophagy in SH-SY5Y cells in order to suppress oxidative stress and apoptosis induced by both 6-OHDA and rotenone. These results strongly suggest that AMBRA1 may have promising neuroprotective properties with an important role in limiting ROS-induced dopaminergic cell death, and the utmost potential to prevent PD or other neurodegenerative diseases associated with mitochondrial oxidative stress.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Parkinson hastalığı (PD) hastalarında dopaminerjik nöronları korumak için terapötik stratejilere ihtiyaç vardır. Dopamin kaynaklı oksidatif stres PD patogenezinde önemli bir rol oynayabilir. Çoğunlukla PINK1 ve PARKIN tarafından düzenlenen mitokondri (mitofaji) seçici otofaji, hücre homeostazının korunmasında önemli bir rol oynar. Bu genlerdeki mutasyonlar hasarlı mitokondri birikimine neden olur, bu da nitral dejenerasyona ve erken başlangıçlı PD'ye yol açar. AMBRA1A, özellikle mitokondride ifade edilen bir füzyon proteinidir ve ifadesi memeli hücrelerinde güçlü bir mitofajiye neden olduğu gösterilmiştir. En önemlisi, PINK1 ve PARKIN mutasyonları taşıyan PD hastalarının fibroblastlarında mitofajiyi geri getirmek için AMBRA1 pro-otofaji faktörü yeterlidir. Bu çalışmada, AMBRA1 indüklenen mitofajinin 6-hidroksidopamine (6-OHDA) karşı potansiyel nöroprotektif etkisini ve insan nöroblastom SH-SY5Y hücrelerinde rotenone indüklenen hücre ölümünü araştırdık. AMBRA1A'nın SH-SY5Y hücrelerinde mitokondriyal açıklığı indüklemek için yeterli olduğunu gösterdik. 6-OHDA ve rotenon tarafından indüklenen apoptozun AMBRA1 indüklenen mitofaji ile tersine döndüğünü bulduk. Son olarak, SH-SY5Y hücrelerinin AMBRA1A vektör kodlaması ile transfeksiyonu, 6-OHDA ve rotenone kaynaklı reaktif oksijen türlerinin (ROS) oluşumunu önemli ölçüde azaltmıştır. Toplamda, sonuçlarımız AMBRA1A'nın hem 6-OHDA hem de rotenon tarafından indüklenen oksidatif stres ve apoptozu bastırmak için SH-SY5Y hücrelerinde mitofajiyi indükleyebildiğini göstermektedir. Bu sonuçlar, AMBRA1'in ROS kaynaklı dopaminerjik hücre ölümünü sınırlamada önemli bir role sahip umut verici nöroprotektif özelliklere sahip olabileceğini ve PD'yi veya mitokondriyal oksidatif stresle ilişkili diğer nörodejeneratif hastalıkları önlemek için en yüksek potansiyele sahip olabileceğini göstermektedir.

İlgili konular