Mikrogliada MPTP güdümlü NLRP3 inflamasyon aktivasyonu dopaminerjik nörodejenerasyonda merkezi bir rol oynar.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

Parkinson's disease (PD) is a progressive neurodegenerative disease characterized by the loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra (SN) and the reduction of dopamine levels in the striatum. Although details of the molecular mechanisms underlying dopaminergic neuronal death in PD remain unclear, neuroinflammation is also considered a potent mediator in the pathogenesis and progression of PD. In the present study, we present evidences that microglial NLRP3 inflammasome activation is critical for dopaminergic neuronal loss and the subsequent motor deficits in the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) mouse model of PD. Specifically, NLRP3 deficiency significantly reduces motor dysfunctions and dopaminergic neurodegeneration of MPTP-treated mice. Furthermore, NLRP3 deficiency abolishes MPTP-induced microglial recruitment, interleukin-1β production and caspase-1 activation in the SN of mouse brain. In primary microglia and mixed glial cell cultures, MPTP/ATP treatment promotes the robust assembly and activation of the NLRP3 inflammasome via producing mitochondrial reactive oxygen species. Consistently, 1-methyl-4-phenyl-pyridinium (MPP+) induces NLRP3 inflammasome activation in the presence of ATP or nigericin treatment in mouse bone-marrow-derived macrophages. These findings reveal a novel priming role of neurotoxin MPTP or MPP+ for NLRP3 activation. Subsequently, NLRP3 inflammasome-active microglia induces profound neuronal death in a microglia-neuron co-culture model. Furthermore, Cx3Cr1CreER-based microglia-specific expression of an active NLRP3 mutant greatly exacerbates motor deficits and dopaminergic neuronal loss of MPTP-treated mice. Taken together, our results indicate that microglial NLRP3 inflammasome activation plays a pivotal role in the MPTP-induced neurodegeneration in PD.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Parkinson hastalığı (PD), substantia nigra'daki (SN) dopaminerjik nöronların kaybı ve striatumdaki dopamin seviyelerinin azalması ile karakterize olan ilerici bir nörodejeneratif hastalıktır. PD'de dopaminerjik nöronal ölümün altında yatan moleküler mekanizmaların ayrıntıları belirsiz kalsa da, nöroinflamasyon da PD'nin patogenezinde ve ilerlemesinde güçlü bir arabulucu olarak kabul edilir. Bu çalışmada, mikroglial NLRP3 inflamasyon aktivasyonunun dopaminerjik nöronal kayıpları için kritik öneme sahip olduğuna ve PD'nin 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) fare modelinde sonraki motor açıklarının olduğuna dair kanıtlar sunuyoruz. Spesifik olarak, NLRP3 eksikliği, MPTP ile tedavi edilen farelerin motor disfonksiyonlarını ve dopaminerjik nörodejenerasyonunu önemli ölçüde azaltır. Ayrıca, NLRP3 eksikliği, fare beyninin SN'sinde MPTP kaynaklı mikroglial işe alım, interlökin-1 ⁇ üretimi ve kaspaz-1 aktivasyonunu ortadan kaldırır. Birincil mikroglia ve karışık glial hücre kültürlerinde, MPTP / ATP tedavisi, mitokondriyal reaktif oksijen türleri üreterek NLRP3 inflamasyonunun sağlam bir şekilde birleştirilmesini ve aktivasyonunu teşvik eder. Tutarlı olarak, 1-metil-4-fenil-piridinium (MPP+), fare kemiği-marrow türevli makrofajlarda ATP veya nigerisin tedavisinin varlığında NLRP3 inflamasyonunu indükler. Bu bulgular, NLRP3 aktivasyonu için nörotoksin MPTP veya MPP + 'nın yeni bir hazırlama rolünü ortaya koymaktadır. Daha sonra, NLRP3 inflamazom-aktif mikroglia, mikroglia-nöron ortak kültür modelinde derin nöronal ölümlere neden olur. Ayrıca, aktif bir NLRP3 mutantının Cx3Cr1CreER tabanlı mikroglia özgü ifadesi, motor açıklarını ve MPTP ile tedavi edilen farelerin dopaminerjik nöronal kaybını büyük ölçüde şiddetlendirir. Birlikte ele alındığında, sonuçlarımız mikroglial NLRP3 inflamasyon aktivasyonunun PD'deki MPTP kaynaklı nörodejenerasyonda önemli bir rol oynadığını göstermektedir.

İlgili konular