Optineurin: Membran-Bağımlı Kargo Kaçakçılığı ve Otofaji Koordinatörü.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

Optineurin is a multifunctional adaptor protein intimately involved in various vesicular trafficking pathways. Through interactions with an array of proteins, such as myosin VI, huntingtin, Rab8, and Tank-binding kinase 1, as well as via its oligomerisation, optineurin has the ability to act as an adaptor, scaffold, or signal regulator to coordinate many cellular processes associated with the trafficking of membrane-delivered cargo. Due to its diverse interactions and its distinct functions, optineurin is an essential component in a number of homeostatic pathways, such as protein trafficking and organelle maintenance. Through the binding of polyubiquitinated cargoes via its ubiquitin-binding domain, optineurin also serves as a selective autophagic receptor for the removal of a wide range of substrates. Alternatively, it can act in an ubiquitin-independent manner to mediate the clearance of protein aggregates. Regarding its disease associations, mutations in the optineurin gene are associated with glaucoma and have more recently been found to correlate with Paget's disease of bone and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Indeed, ALS-associated mutations in optineurin result in defects in neuronal vesicular localisation, autophagosome-lysosome fusion, and secretory pathway function. More recent molecular and functional analysis has shown that it also plays a role in mitophagy, thus linking it to a number of other neurodegenerative conditions, such as Parkinson's. Here, we review the role of optineurin in intracellular membrane trafficking, with a focus on autophagy, and describe how upstream signalling cascades are critical to its regulation. Current data and contradicting reports would suggest that optineurin is an important and selective autophagy receptor under specific conditions, whereby interplay, synergy, and functional redundancy with other receptors occurs. We will also discuss how dysfunction in optineurin-mediated pathways may lead to perturbation of critical cellular processes, which can drive the pathologies of number of diseases. Therefore, further understanding of optineurin function, its target specificity, and its mechanism of action will be critical in fully delineating its role in human disease.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Optineurin, çeşitli veziküler kaçakçılık yollarına yakından dahil olan çok fonksiyonlu bir adaptör proteinidir. Miyosin VI, avantin, Rab8 ve Tank bağlayıcı kinaz 1 gibi bir dizi proteinle etkileşimlerin yanı sıra optineurin, membran kaynaklı kargonun kaçakçılığıyla ilişkili birçok hücresel işlemi koordine etmek için bir adaptör, iskele veya sinyal düzenleyici olarak hareket etme yeteneğine sahiptir. Çeşitli etkileşimleri ve farklı işlevleri nedeniyle, optineurin, protein kaçakçılığı ve organel bakımı gibi bir dizi homeostatik yoldaki önemli bir bileşendir. Optineurin, ubiquitin bağlayıcı etki alanı aracılığıyla poliubiquitinli yüklerin bağlanması yoluyla, geniş bir substrat aralığının çıkarılması için seçici bir otofajik reseptör olarak da hizmet eder. Alternatif olarak, protein agregalarının temizlenmesine aracılık etmek için ubiquitin-bağımsız bir şekilde hareket edebilir. Hastalık dernekleri ile ilgili olarak, optineurin genindeki mutasyonların glokom ile ilişkili olduğu ve daha yakın zamanda Paget'in kemik hastalığı ve amyotrofik lateral skleroz (ALS) ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Gerçekten de, optineurindeki ALS ile ilişkili mutasyonlar nöronal veziküler lokalizasyon, otofagozom-lizom füzyonu ve sekreter yol fonksiyonunda kusurlara neden olur. Daha yeni moleküler ve fonksiyonel analizler, mitofajide de rol oynadığını, böylece Parkinson gibi diğer bir dizi nörodejeneratif duruma bağlandığını göstermiştir. Burada, otofajiye odaklanan hücre içi membran kaçakçılığında optineurin rolünü gözden geçiriyoruz ve yukarı sinyalizasyon basamaklarının düzenlenmesi için ne kadar kritik olduğunu anlatıyoruz. Mevcut veriler ve çelişen raporlar, optineurin'in belirli koşullar altında önemli ve seçici bir otofaji reseptörü olduğunu, bu sayede diğer reseptörlerle etkileşim, sinerji ve fonksiyonel fazlalık meydana geldiğini düşündürmektedir. Ayrıca, optineurin aracılı yollardaki işlev bozukluğunun, hastalıkların sayısının patolojilerini yönlendirebilecek kritik hücresel süreçlerin pertürbasyonuna neden olabileceğini tartışacağız. Bu nedenle, optineurin fonksiyonunun, hedef özgüllüğünün ve eylem mekanizmasının daha fazla anlaşılması, insan hastalığındaki rolünü tam olarak tanımlamada kritik olacaktır.

İlgili konular