PTEN-L is a novel protein phosphatase for ubiquitin dephosphorylation to inhibit PINK1-Parkin-mediated mitophagy.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Mitofaji, hasarlı mitokondrilerin spesifik olarak ortadan kaldırılması için önemli bir seçici otofaji türüdür. PTEN indüklenen putatif kinaz proteini 1 (PINK1)-katalizlenmiş ubiquitin (Ub) fosforilasyonu, PINK1-Parkin aracılı mitofajinin başlangıcında kritik bir rol oynar. Fosfataz ve tensin homolog (PTEN)-uzunluğu (PTEN-L), yeni tanımlanmış bir PTEN izoformudur ve N-terminüsüne 173 amino asit eklenir. Burada, PTEN-L'nin fosforile ubiquitin'e karşı protein fosfataz aktivitesi yoluyla mitofajinin yeni bir negatif düzenleyicisi olduğunu bildiriyoruz. PTEN-L'nin dış mitokondriyal membranda (OMM) lokalize olduğunu ve PTEN-L'nin aşırı ekspresyonunun inhibe ettiğini, PTEN-L'nin silinmesinin ise çeşitli mitokondri hasar veren ajanlar tarafından indüklenen mitofajiyi desteklediğini bulduk. Mekanistik olarak PTEN-L, Parkin mitokondriyal translokasyonu etkili bir şekilde önleyerek Parkin fosforilasyonunu azaltır, kapalı inaktif konformasyonunu korur ve E3 ligaz aktivitesini inhibe eder. Daha da önemlisi, PTEN-L, in vivo'daki fosforile ubiquitin (pSer65-Ub) seviyesini azaltır ve in vitro fosfataz tahlili, PTEN-L defosforilatlarının pSer65-Ub'yi protein fosfataz aktivitesinden bağımsız olarak lipid fosfataz fonksiyonu ile doğruladığını doğrular. Birlikte ele alındığında, bulgularımız, PTEN-L'nin bir protein fosfataz olarak ubiquitin için yeni bir işlevi olduğunu göstermektedir, bu da PINK1 aracılı ubiquitin fosforilasyonuna karşı koyar ve mitofaji indüksiyonunda besleme ileri mekanizmalarının tıkanmasına ve sonunda mitofajinin bastırılmasına yol açar. Bu nedenle, PTEN-L'nin bu yeni işlevini anlamak, Parkinson hastalığı gibi nörodejeneratif bozukluklar da dahil olmak üzere birçok önemli insan hastalığında kritik bir süreç olan mitofajiyi kontrol eden moleküler bulmacada önemli bir eksik parça sağlar.

Özgün kaynak özetini okuyun

Mitophagy is an important type of selective autophagy for specific elimination of damaged mitochondria. PTEN-induced putative kinase protein 1 (PINK1)-catalyzed phosphorylation of ubiquitin (Ub) plays a critical role in the onset of PINK1-Parkin-mediated mitophagy. Phosphatase and tensin homolog (PTEN)-long (PTEN-L) is a newly identified isoform of PTEN, with addition of 173 amino acids to its N-terminus. Here we report that PTEN-L is a novel negative regulator of mitophagy via its protein phosphatase activity against phosphorylated ubiquitin. We found that PTEN-L localizes at the outer mitochondrial membrane (OMM) and overexpression of PTEN-L inhibits, whereas deletion of PTEN-L promotes, mitophagy induced by various mitochondria-damaging agents. Mechanistically, PTEN-L is capable of effectively preventing Parkin mitochondrial translocation, reducing Parkin phosphorylation, maintaining its closed inactive conformation, and inhibiting its E3 ligase activity. More importantly, PTEN-L reduces the level of phosphorylated ubiquitin (pSer65-Ub) in vivo, and in vitro phosphatase assay confirms that PTEN-L dephosphorylates pSer65-Ub via its protein phosphatase activity, independently of its lipid phosphatase function. Taken together, our findings demonstrate a novel function of PTEN-L as a protein phosphatase for ubiquitin, which counteracts PINK1-mediated ubiquitin phosphorylation leading to blockage of the feedforward mechanisms in mitophagy induction and eventual suppression of mitophagy. Thus, understanding this novel function of PTEN-L provides a key missing piece in the molecular puzzle controlling mitophagy, a critical process in many important human diseases including neurodegenerative disorders such as Parkinson's disease.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.