The G2019S mutation in LRRK2 imparts resiliency to kinase inhibition.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

LRRK2'deki G2019S mutasyonu, nörodejenerasyon ve Parkinson hastalığının (PD) bilinen en yaygın genetik nedenlerinden biridir. LRRK2 mutasyonlarının LRRK2 kinaz aktivitesini arttırdığı düşünülmektedir. Uygun ilaç özelliklerine sahip etkili küçük molekül LRRK2 kinaz inhibitörleri son zamanlarda kemirgen modellerinde klinik öncesi çalışmalar için geliştirilmiştir ve inhibitörler insanlarda güvenlik denemelerine ilerlemiştir. İnsan G2019S-LRRK2 proteinini ve G2019S-LRRK2 knock-in farelerini ifade eden fareler, inhibitörler için görünür hedefi daha iyi anlamak için yeni karakterize edilmiş modeller sunar. Burada, beyindeki LRRK2 kinaz inhibisyonu ile periferi arasındaki ilişkileri araştırıyoruz, LRRK2 kinaz aktivitesi ile protein stabilitesi arasındaki bağlantıyı, böbrek ve akciğerdeki lizozomal kusurların indüksiyonunu ve G2019S-LRRK2 ifadesinin bu fenotipleri nasıl etkilediğini araştırıyoruz. Diyete dahil edilen LRRK2 kinaz inhibitörleri ile protein kapiller elektroforezine dayanan yeni ultra duyarlı ölçeklenebilir bir tahlil kullanan G2019S-LRRK2 proteini, özellikle beyinde, vahşi tip (WT)-LRRK2 proteinine kıyasla inhibisyona karşı dirençliydi. WT-LRRK2 kinaz aktivitesi, LRRK2 protein seviyelerini düşürmeden bloke edilebilirken, G2019S-LRRK2 aktivitesini tamamen azaltmak için daha yüksek inhibitör konsantrasyonları gerekliydi. G2019S-LRRK2 ifadesi, inhibitör kaynaklı böbrek lizozomal defektlerinden sağlam bir koruma sağladı ve bu fenotipteki mutasyon için bir işlev kazancı önerdi. İnhibitörlerle tedavi edilen kemirgenlerde, fosfo-Rab10'un paralel ölçümleri, muhtemelen Rab10'u ifade eden ancak heterojen dokularda ve hücre izolatlarında LRRK2'yi kötü eksprese eden hücrelerden dolayı fosfo-LRRK2'ye zayıf bir korelasyon ortaya çıkardı. Özetle, sonuçlarımız, ilk klinik çabalarda dikkate alınabilecek G2019S-LRRK2 kinazının inhibisyonuyla ilişkili çeşitli zorlukları vurgulamaktadır.

Özgün kaynak özetini okuyun

The G2019S mutation in LRRK2 is one of the most common known genetic causes of neurodegeneration and Parkinson disease (PD). LRRK2 mutations are thought to enhance LRRK2 kinase activity. Efficacious small molecule LRRK2 kinase inhibitors with favorable drug properties have recently been developed for pre-clinical studies in rodent models, and inhibitors have advanced to safety trials in humans. Rats that express human G2019S-LRRK2 protein and G2019S-LRRK2 knock-in mice provide newly characterized models to better understand the ostensible target for inhibitors. Herein, we explore the relationships between LRRK2 kinase inhibition in the brain and the periphery to establish the link between LRRK2 kinase activity and protein stability, induction of lysosomal defects in kidney and lung, and how G2019S-LRRK2 expression impacts these phenotypes. Using a novel ultra-sensitive scalable assay based on protein capillary electrophoresis with LRRK2 kinase inhibitors included in-diet, G2019S-LRRK2 protein was resilient to inhibition compared to wild-type (WT)-LRRK2 protein, particularly in the brain. Whereas WT-LRRK2 kinase activity could be completed blocked without lowering LRRK2 protein levels, higher inhibitor concentrations were necessary to fully reduce G2019S-LRRK2 activity. G2019S-LRRK2 expression afforded robust protection from inhibitor-induced kidney lysosomal defects, suggesting a gain-of-function for the mutation in this phenotype. In rodents treated with inhibitors, parallel measurements of phospho-Rab10 revealed a poor correlation to phospho-LRRK2, likely due to cells that express Rab10 but poorly express LRRK2 in heterogenous tissues and cell isolates. In summary, our results highlight several challenges associated with the inhibition of the G2019S-LRRK2 kinase that might be considered in initial clinical efforts.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.