Sınıf II transaktivatörün hedeflenmesi, Parkinson hastalığının alfa-sinüklein modelinde inflamasyonu ve nörodejenerasyonu zayıflatır.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

BackgroundParkinson's disease (PD) is characterized by intracellular alpha-synuclein (α-syn) inclusions, progressive death of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta (SNpc), and activation of the innate and adaptive immune systems. Disruption of immune signaling between the central nervous system (CNS) and periphery, such as through targeting the chemokine receptor type 2 (CCR2) or the major histocompatibility complex II (MHCII), is neuroprotective in rodent models of PD, suggesting a key role for innate and adaptive immunity in disease progression. The purpose of this study was to investigate whether genetic knockout or RNA silencing of the class II transactivator (CIITA), a transcriptional co-activator required for MHCII induction, is effective in reducing the neuroinflammation and neurodegeneration observed in an α-syn mouse model of PD.MethodsIn vitro, we utilized microglia cultures from WT or CIITA -/- mice treated with α-syn fibrils to investigate inflammatory iNOS expression and antigen processing via immunocytochemistry (ICC). In vivo, an adeno-associated virus (AAV) was used to overexpress α-syn in WT and CIITA -/- mice as a model for PD. Concurrently with AAV-mediated overexpression of α-syn, WT mice received CIITA-targeted shRNAs packaged in lentiviral constructs. Immunohistochemistry and flow cytometry were used to assess inflammation and peripheral cell infiltration at 4 weeks post transduction, and unbiased stereology was used 6 months post transduction to assess neurodegeneration.ResultsUsing ICC and DQ-ovalbumin, we show that CIITA -/- microglial cultures failed to upregulate iNOS and MHCII expression, and had decreased antigen processing in response to α-syn fibrils when compared to WT microglia. In vivo, global knock-out of CIITA as well as local knockdown using lentiviral shRNAs targeting CIITA attenuated MHCII expression, peripheral immune cell infiltration, and α-syn-induced neurodegeneration.ConclusionOur data provide evidence that CIITA is required for α-syn-induced MHCII induction and subsequent infiltration of peripheral immune cells in an α-syn mouse model of PD. Additionally, we demonstrate that CIITA in the CNS drives neuroinflammation and neurodegeneration. These data provide further support that the disruption or modulation of antigen processing and presentation via CIITA is a promising target for therapeutic development in preclinical animal models of PD.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Arka planParkinson hastalığı (PD), hücre içi alfa-sinüklein ( ⁇ -syn) inklüzyonları, substantia nigra pars compasta (SNpc)'daki dopaminerjik nöronların progresif ölümü ve doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık sistemlerinin aktivasyonu ile karakterizedir. Merkezi sinir sistemi (CNS) ve periferi arasındaki bağışıklık sinyalinin bozulması, örneğin kemokine reseptör tip 2 (CCR2) veya majör histokompatibilite kompleksi II (MHCII) hedeflenmesi yoluyla, PD'nin kemirgen modellerinde nöroprotektiftir ve hastalığın ilerlemesinde doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık için önemli bir rol oynar. Bu çalışmanın amacı, MHCII indüksiyonu için gerekli olan transkripsiyonel bir ko-aktivatör olan sınıf II transaktivatörünün (CIITA) genetik nakavt veya RNA susturulmasının, PD'nin ⁇ -syn fare işleme modelinde gözlenen nöroinflamasyon ve nörodejenerasyonu azaltmada etkili olup olmadığını araştırmaktı. MethodsIn vitro, WT veya CIITA - / fareler ile tedavi edilen mikroglia kültürleri kullandık. In vivo, bir adeno-ilişkili virüs (AAV), WT ve CIITA -/- farelerde PD için bir model olarak aşırı eksprese etmek için kullanıldı. ⁇ -syn'in AAV aracılı aşırı ekspresyonu ile eşzamanlı olarak, WT fareleri lentiviral yapılarda paketlenmiş CIITA hedefli shRNA'lar aldı. İmmünohistokimya ve akış sitometrisi, enflamasyon ve periferik hücre infiltrasyonunu 4 hafta transdüksiyondan sonra değerlendirmek için kullanıldı ve tarafsız stereoloji, nörodejenerasyonu değerlendirmek için transdüksiyondan 6 ay sonra kullanıldı.SonuçlarUsing ICC ve DQ-ovalbumin, CIITA -/- mikroglial kültürlerin inos ve MHCII ekspresyonunu yükseltmek için başarısız olduğunu ve antijene karşı reaksiyonda azaldığını gösterdik. In vivo, CIITA küresel nakavt yanı sıra yerel nakavt CIITA zayıflatılmış MHCII ekspresyon, periferik bağışıklık hücresi infiltrasyonu ve ⁇ -sin-indüklenen nörodejenerasyon hedefleyen lentiviral shRNAs kullanarak.ConclusionVerilerimiz CIITA ⁇ -sin-indüklenmiş MHCII indüksiyonu ve periferal bağışıklık hücrelerinin bir ⁇ -sin fare modelinde infiltrasyonu için gerekli olduğunu kanıt sağlar. Ek olarak, CNS'deki CIITA'nın nöroinflamasyon ve nörodejenerasyonu yönlendirdiğini gösteriyoruz. Bu veriler, CIITA aracılığıyla antijen işleme ve sunumunun bozulmasının veya modülasyonunun, PD'nin klinik öncesi hayvan modellerinde terapötik gelişim için umut verici bir hedef olduğu konusunda daha fazla destek sağlar.

İlgili konular