Oligomerik alfa-sinükleinin Picomolar konsantrasyonları Parkinson hastalığı patogenezinde başlatıcı bir rol oynamak için TLR4'ü duyarlı hale getirir.

Araştırma özeti

Aşağıdaki metin kaynak makalenin lisansı doğrulanmış orijinal özetidir. cc by

Despite the wealth of genomic and transcriptomic data in Parkinson's disease (PD), the initial molecular events are unknown. Using LD score regression analysis, we show significant enrichment in PD heritability within regulatory sites for LPS-activated monocytes and that TLR4 expression is highest within human substantia nigra, the most affected brain region, suggesting a role for TLR4 inflammatory responses. We then performed extended incubation of cells with physiological concentrations of small alpha-synuclein oligomers observing the development of a TLR4-dependent sensitized inflammatory response with time, including TNF-α production. ROS and cell death in primary neuronal cultures were significantly reduced by TLR4 antagonists revealing that an indirect inflammatory mechanism involving cytokines produced by glial cells makes a major contribution to neuronal death. Prolonged exposure to low levels of alpha-synuclein oligomers sensitizes TLR4 responsiveness in astrocytes and microglial, explaining how they become pro-inflammatory, and may be an early causative event in PD.

Türkçe çeviri

Makine çevirisi · Klinik kullanım öncesinde kaynakla karşılaştırılmalı.

Parkinson hastalığında (PD) genomik ve transkriptomik verilerin zenginliğine rağmen, ilk moleküler olaylar bilinmemektedir. LD skor regresyon analizini kullanarak, LPS ile aktive edilen monositler için düzenleyici sitelerde PD kalıtımında önemli bir zenginleşme olduğunu ve TLR4 ifadesinin en çok etkilenen beyin bölgesi olan insan substantia nigra içinde en yüksek olduğunu ve TLR4 enflamatuar yanıtlar için bir rol öne sürdüğünü gösteriyoruz. Daha sonra TNF- ⁇ üretimi de dahil olmak üzere zamanla TLR4'e bağlı duyarlı inflamatuar yanıtın gelişimini gözlemleyen küçük alfa-sinüklein oligomerlerinin fizyolojik konsantrasyonlarına sahip hücrelerin genişletilmiş kuluçkasını gerçekleştirdik. Birincil nöronal kültürlerde ROS ve hücre ölümü, TLR4 antagonistleri tarafından önemli ölçüde azaltıldı ve glial hücreler tarafından üretilen sitokinleri içeren dolaylı bir enflamatuar mekanizmanın nöronal ölüme büyük bir katkıda bulunduğunu ortaya koydu. Düşük alfa-sinüklein oligomer seviyelerine uzun süre maruz kalmak, astrositlerde ve mikroglialde TLR4 tepkisini duyarlı hale getirir, bunların nasıl pro-inflamatuar hale geldiklerini açıklar ve PD'de erken bir nedensel olay olabilir.

İlgili konular