Parkin-dependent regulation of the MCU complex component MICU1.

Araştırma özeti

Kaynak özetin Türkçe makine çevirisi. Klinik kullanım öncesinde özgün yayınla karşılaştırılmalı; hekim incelemesi değildir. cc by

Mitokondriyal Ca2+ uniporter makineleri, Ca2+ seçici gözenek oluşturan altbirim, mitokondriyal uniporter (MCU) ve MICU1, MICU2 ve EMRE dahil aksesuar proteinleri tarafından oluşturulan çok proteinli bir komplekstir. Onların uyumlu eylemi, hem hücre biyoenerjisini sürdüren hem de apoptotik yanıtı düzenleyen mitokondriyal matrise Ca2+ alımını ince ayarlayabilmek için gereklidir. Bu tür gereksinimleri yeterli şekilde yerine getirmek ve mitokondriyal Ca2+ kullanımındaki bozulmayı önlemek için, tüm MCU bileşenlerinin hücre içi cirosu sıkı bir şekilde düzenlenmelidir. Burada, MCU kompleksi düzenleyici MICU1'in, ancak MCU ve MICU2'nin değil, Ubiquitin Proteasome System (UPS) tarafından hızla ve seçici olarak bozunduğunu gösteriyoruz. Dahası, mutasyonları otozomal resesif erken başlangıçlı Parkinson hastalığına (PD) neden olan çok işlevli E3 ubiquitin ligaz Parkin (PARK2)'in, bu sürece dahil olan potansiyel bir aday olduğunu gösteriyoruz, çünkü upregülasyonu MICU1'in bazal seviyesini güçlü bir şekilde azaltmaktadır. Parkin'in MICU1 ve ilginç bir şekilde Parkin Ubl-domain ile etkileşime girdiği bulundu, ancak E3-ubquitin ligaz aktivitesinin değil, MICU1'in bozulması için gerekli olduğu, Parkin bazal oto-inhibisyonunun kontrolünde iyi belgelenmiş rolün yanı sıra, Ubl-domain'in, seçilen substratların bazal koşullar altında proteasome aracılı bozulması için iskele görevi görerek önemli düzenleyici işlevler uygulayabileceğini öne sürdü. Parkin aşırı ekspresyonu üzerine de MICU2 kararlılığının etkilendiğini bulduk, muhtemelen MICU1 bozulmasının bir sonucu olarak. Bulgularımız, PD ile ilişkili E3 ubiquitin ligase Parkin'in MCU kompleksi düzenleyici MICU1'in ve dolaylı olarak MICU2 kapı bekçisinin seçici düzenlenmesine doğrudan katıldığı bir modeli desteklemektedir, böylece Parkin fonksiyon kaybının, mitokondrinin Ca2+ ile başa çıkma yeteneğinin bozulmasına ve dolayısıyla PD'nin patogenezine katkıda bulunabileceğini göstermektedir.

Özgün kaynak özetini okuyun

The mitochondrial Ca2+ uniporter machinery is a multiprotein complex composed by the Ca2+ selective pore-forming subunit, the mitochondrial uniporter (MCU), and accessory proteins, including MICU1, MICU2 and EMRE. Their concerted action is required to fine-tune the uptake of Ca2+ into the mitochondrial matrix which both sustains cell bioenergetics and regulates the apoptotic response. To adequately fulfil such requirements and avoid impairment in mitochondrial Ca2+ handling, the intracellular turnover of all the MCU components must be tightly regulated. Here we show that the MCU complex regulator MICU1, but not MCU and MICU2, is rapidly and selectively degraded by the Ubiquitin Proteasome System (UPS). Moreover, we show that the multifunctional E3 ubiquitin ligase Parkin (PARK2), whose mutations cause autosomal recessive early-onset Parkinson's disease (PD), is a potential candidate involved in this process since its upregulation strongly decreases the basal level of MICU1. Parkin was found to interact with MICU1 and, interestingly, Parkin Ubl-domain, but not its E3-ubquitin ligase activity, is required for the degradation of MICU1, suggesting that in addition to the well documented role in the control of Parkin basal auto-inhibition, the Ubl-domain might exert important regulatory functions by acting as scaffold for the proteasome-mediated degradation of selected substrates under basal conditions, i.e. to guarantee their turnover. We have found that also MICU2 stability was affected upon Parkin overexpression, probably as a consequence of increased MICU1 degradation. Our findings support a model in which the PD-related E3 ubiquitin ligase Parkin directly participates in the selective regulation of the MCU complex regulator MICU1 and, indirectly, also of the MICU2 gatekeeper, thus indicating that Parkin loss of function could contribute to the impairment of the ability of mitochondria to handle Ca2+ and consequently to the pathogenesis of PD.

Bilimsel değerlendirme

Araştırma sorusu

Sorunun kapsamı orijinal çalışma üzerinden değerlendirilir.

Yöntem ve örneklem

Çalışma tasarımı ve örneklem için kaynak makaleyi kontrol edin.

Temel bulgular

Bu kayıt için editoryal olarak onaylanmış bulgu özeti henüz yayımlanmadı.

Sınırlılıklar

Sonuçların genellenebilirliği, yanlılık ve klinik anlamı ayrıca incelenmelidir.

Bibliyografik veriden yöntem, örneklem veya klinik sonuç çıkarımı yapılmaz.